FRAX在新疆2型糖尿病患者群骨折風險預測中的適用性評價

張娟 魏伊函 鹿艷軍 蔣升

新疆醫科大學第一附屬醫院內分泌科，新疆 烏魯木齊 830000

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是由于骨微結構破壞、骨強度下降而導致骨脆性增加、易于骨折的全身性骨病，其最大的危害是引起骨質疏松性骨折(osteoporotic fracture，OF)。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是骨質疏松癥的高發人群，在年齡和性別匹配的情況下，骨折的風險高于非糖尿病患者[1]。近年來，OP與T2DM的發病率隨增齡而逐年增加[2]，二者引起的并發癥致殘率、致死率高，現已成為全世界關注的健康問題。2008年WHO推薦的骨折風險評估工具(fracture risk assessment tool，FRAX)可根據臨床危險因素來評估個體發生OF的風險，本文旨在通過對新疆地區的T2DM人群單純應用FRAX進行骨折風險預測與金標準骨密度(bone mineral density，BMD)的一致性分析，進一步探討FRAX在特定人群中的適用性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2010年2月至2018年7月就診于新疆醫科大學第一附屬醫院內分泌科1008例住院的T2DM患者作為研究對象。納入標準：均符合2010年《中國2型糖尿病防治指南》的T2DM診斷標準；40～90歲T2DM病患者；溝通、理解能力正常；對本研究知情同意。排除標準：1型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病；甲狀腺、甲狀旁腺及骨關節病患者；嚴重重要臟器(心、肝、腎、肺)功能障礙者；近期服用影響骨代謝藥物的患者(如性激素、雙膦酸鹽、降鈣素)；其他影響骨骼代謝的疾病(如血液系統疾病、內分泌系統疾病、胃腸道疾病、風濕免疫性疾病等)。

1.2 研究方法

本研究采用回顧性研究方法詳細記錄患者的年齡、性別、民族、糖尿病病程、體質量指數(body mass index，BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血鈣(Ca)、25羥維生素D[25(OH)D]、左側股骨頸骨密度值(BMD值)、左側股骨頸骨密度T值(BMD T值)等指標，FRAX中的各種危險因素，包括性別、年齡、身高、體重、既往骨折史、父母髖部骨折史、目前吸煙史、服用3個月及以上的腎上腺皮質激素5 mg、每日酒精攝取量達3個單位或以上、繼發性骨質疏松癥、風濕關節炎。

登錄中國版本的FRAX(http://www.sheffield.ac.Uk/FRAX/tool.jsp)，輸入相關臨床危險因素，計算每位受試者10年內主要骨質疏松性骨折概率(probability of a major osteoporotic fracture，PMOF)及10年內髖骨骨折概率(probability of hip fracture，PHF)。

分組：分無骨密度值的FRAX評分(FRAX/-)和股骨頸骨密度T值(BMD T值)，(FRAX/-)組參照PHF≥3%或PMOF≥20%的為治療切點，(BMD T值)組參照降低等于或超過同種族、同性別健康成人的骨峰值的2.5個標準差(即T值≤-2.5)的為治療切點，給出是否進行干預治療，若得出相同的治療建議，則為相同組；得出不同的治療建議，則為不同組。

1.3 統計學處理

數據采用SPSS 25.0統計軟件進行處理，單因素及多因素Logistic回歸分析FRAX評分和糖尿病相關臨床指標之間的關系。(FRAX/-)組和(BMD T值)組進行一致性檢驗(Kappa 檢驗)，對本地區T2DM患者FRAX適用性進行評價，同時進行初步閾值評估。受試者工作特征 (receiver operator characteristic，ROC)曲線下面積(area under curve，AUC)比較(FRAX/-)和(BMD T值)評估骨折風險概率、識別骨折狀態的差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PHF或PMOF建議治療的單因素及多因素Logistic回歸分析

PHF≥3%或PMOF≥20%提示10年內骨折風險高，需要干預治療，反之則不需要治療。單因素及多因素Logistic回歸分析均以是否需要治療作為兩項分類應變量(0=否，1=是)。單因素Logistic回歸分析以年齡、性別、糖尿病病程、BMI、BMD值、HbA1c、Ca、25(OH)D作為自變量，結果提示年齡、性別、糖尿病病程、BMI、BMD值、25(OH)D差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

根據單因素Logistic回歸分析結果差異有統計學意義的因素為自變量，進一步行多因素Logistic回歸分析。結果顯示隨著年齡增加，發生骨質疏松性骨折風險增加，需要干預治療，而較高的BMD值可以降低骨質疏松性骨折風險，同時提示不同性別之間差異也有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表1 研究對象單因素Logistic回歸分析Table 1 Single factor logistic regression analysis

表2 研究對象多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis

2.2 相同組與不同組的一般臨床資料比較

根據(FRAX/-)組和(BMD T值)組給出的治療建議，相同組有961例患者，不同組有47例，一致率達95.3%(961/1008)。其中，年齡、性別、股骨頸T值的差異均有統計學意義(P<0.01)。相同組中男性486例，女性475例，不同組中男性7例，女性40例。與不同組相比，相同組年齡小、股骨頸T值和BMD值高，差異有統計學意義(P<0.01)。同時，相同組糖尿病病程短，25(OH)D比不同組高，差異有統計學意義(P<0.05)。而兩組BMI、Ca、HbA1c水平差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 相同組與不同組的一般臨床資料比較Table 3 Comparison of general clinical data between the same group and the different group

2.3 FRAX(新標準)與股骨頸骨密度T值(金標準)預測骨質疏松性骨折風險、評估是否需要治療的一致性分析

進行FRAX計算，當PHF≥3%或PMOF≥20%為骨質疏松性骨折高風險，需要干預治療，定義為新標準。金標準為股骨頸骨密度T值≤-2.5，提示需要進行治療，二者進行一致性分析，Kappa值=0.69，P<0.001，表明FRAX與股骨頸骨密度T值存在較好的一致性。陽性預測值=71.95%，陰性預測值=97.41%，靈敏度=71.08%，特異度=97.51%，漏診率=28.92%，誤診率=2.49%。見表4。

2.4 FRAX識別PHF、PMOF的ROC曲線分析

FRAX預測的10年內PHF的ROC曲線的AUC為0.910(P<0.01)，準確度較高；10年內PMOF的ROC曲線的AUC為0.898(P<0.01)，準確度為中等。10年內PHF較PMOF準確度更高。見圖1。

表4FRAX(新標準)與股骨頸骨密度T值(金標準)預測骨質疏松性骨折風險、評估是否需要治療的一致性分析

Table4Consistency analysis using FRAX (new standard) or femoral neck bone mineral density T value (gold standard) to predict the risk of osteoporotic fracture and to assess the need for treatment

新標準(n)金標準(n)+-合計+(a)59(b)2382-(c)24(d)902926合計839251 008

圖1 FRAX識別PHF、PMOF的ROC曲線分析Fig.1 FRAX identifies ROC curve analysis of PHF and PMOF

3 討論

骨質疏松癥與T2DM都是常見的代謝性疾病，OP易導致骨質疏松性骨折。研究顯示，T2DM患者骨微結構破壞、骨脆性增加[3-5]，比非糖尿病患者骨折風險更高[6-7]，因此建議將骨折作為糖尿病的并發癥[8]。T2DM引起骨折風險增加的機制很多，其主要機制是骨質量下降；晚期糖基化終產物(AGEs)及其受體(RAGE)使骨骼脆性增加；高血糖能使尿鈣增加，導致體內鈣含量下降，從而加速骨質流失；長期糖尿病患者跌倒風險增加從而增加骨折易感性，原因包括糖尿病的視網膜病變、神經病變和大血管病變等并發癥[8-12]。

OF使患者生活質量下降，給家庭和社會造成沉重負擔[13]，因此，必須早期發現高危人群、早期診斷、及時預測骨折風險并采取相應干預措施，降低骨折發生率。目前骨密度是診斷OP的金標準，也是預測OF的主要工具，有報道稱T2DM的BMD高于非糖尿病患者[14-16]，其骨折風險隨BMD的增加而降低[7]，但這與上述結論相互矛盾，因此對于T2DM患者骨折風險的最佳評估方法未達成共識[17-19]。2008年WHO推薦的骨折風險評估工具(FRAX)將多種骨折危險因素與股骨頸測量的BMD相結合，從而能全面評價骨折風險[20]。FRAX操作簡便，可以在無BMD值的情況下初步評估骨折概率，目前已被國內外廣泛運用于骨折風險的評估和骨質疏松的防治，而雙能X線BMD檢測儀費用較高，基層醫院尚未普及。T2DM人口基數大，應用FRAX評估T2DM人群骨折的風險可行性較高，因此，本研究對FRAX在新疆T2DM人群骨折風險預測中的適用性進行評價。

年齡是OF發生的獨立危險因素[21]，本研究也證實了OF風險隨著年齡的增長而增加，需要早期防治，而BMD值越高骨折風險則降低。國外研究表明糖尿病病程越長、HbA1c越大，骨折風險越高[6,22]，發生OF的風險越大，而本研究未得出以上結論。血糖的控制情況能影響骨骼的質量[23]，一項觀察性研究表明，HbA1c低于8%可以減少骨折，但大幅度降低HbA1c并不能有效預防骨折，提示血糖控制達標可以降低骨折風險[6]。此外，另一研究顯示血糖控制不佳(HbA1c≥7.5%)，無論糖尿病的長短，骨折風險都將增加[24-26]。以上研究提示糖尿病病程越長、HbA1c越大，則發生OF的風險越大，但也有研究未發現HbA1c與BMD、OF之間存在任何相關性[27-28]。此項研究也未得出以上結論，仍需要進一步研究糖尿病病程、HbA1c與OF之間的關系，需要注意的是T2DM患者更好地控制血糖，減少并發癥，有助于降低骨折風險。

本研究中FRAX中PHF≥3%或PMOF≥20%、股骨頸骨密度T值≤-2.5被定義為需要干預治療，二者能給出一致的治療建議為相同組(961例)，否則為不同組(47例)，一致率達95.3%，其中，相同組的年齡較小、股骨頸T值、BMD值較高。這兩種方法的一致性表明FRAX預測的10年內PHF、PMOF準確性較高，(FRAX/-)和(BMD T值)存在較好的一致性，提示可以單純使用FRAX評價新疆地區的T2DM患者的骨折風險，同時也可給出較準確的干預治療建議。FRAX識別PHF、PMOF的ROC曲線下面積進行比較得出10年內PHF較PMOF準確度更高，與蔡淑婷等[29]的研究結果一致。DXA成本很高，臨床應用尚未全面普及，而FRAX工具使用簡單、成本低，用藥物進行干預治療時有診斷早、療效高的特點[30]，可對新疆地區T2DM人群的骨折風險概率進行較為準確的評估和預測，能有效協助臨床醫師篩選高骨折風險人群，早期進行防治。

綜上所述，FRAX評估工具在新疆T2DM人群中的適用性較高，國外研究亦認為在T2DM患者中尤其適用[31]，因此，FRAX可以作為一項初篩工具，有效地識別骨折高危人群，并評估是否需要進行干預治療或進一步行骨密度測定。FRAX在我國T2DM人群中可以廣泛地推廣應用，但對于本地區FRAX的臨床干預閾值需要大樣本、前瞻性研究的進一步校正和完善。