2型糖尿病患者血尿酸水平與骨密度及骨轉換標志物的相關性分析

魏婷董旋高飛

山西醫科大學第一臨床醫學院，山西 太原 030001

既往認為高尿酸血癥是導致痛風及腎結石的主要危險因素，隨著基礎研究的深入，認為尿酸代謝與骨代謝及糖代謝相互作用，氧化應激參與了骨代謝的過程，由于尿酸的抗氧化特性，其對骨骼的新陳代謝有良好的作用。本研究旨在回顧性分析2型糖尿病患者血尿酸水平與骨密度(bone mineral density，BMD)及骨轉換標志物的關系，探討尿酸代謝對BMD及骨代謝的影響，并篩選預測骨質疏松的血尿酸水平界值，為臨床上骨質疏松癥的防治提供一定的依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月至2018年10月于山西醫科大學附屬第一醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者，最終納入323例，其中男性176例，平均年齡(60.34±9.23)歲，女性147例，平均年齡(62.33±10.12)歲。

納入標準：按WHO(1999年)糖尿病診斷標準確診的2型糖尿病患者。排除標準：1型糖尿病及特殊類型糖尿病、糖尿病急性并發癥、內分泌代謝性疾病、近期感染、手術、創傷等應激情況、惡性腫瘤及自身免疫系統疾病；嚴重肝腎功能不全、應用影響骨代謝藥物者；應用影響血尿酸的藥物等。

1.2 臨床資料采集

1.2.1患者基本信息：包括性別、年齡、身高、體重、體質量指數(body mass index，BMI)、糖尿病病程、既往史等。

1.2.2實驗室檢測：禁食8 h后，于次日清晨空腹采靜脈血測相關指標。

1.2.3BMD測定：運用雙能X線吸收測定法(DXA)測定BMD，骨質疏松癥的診斷標準參照1994年WHO推薦方法：BMD T值≤-2.5SD為骨質疏松，-2.5SD-1SD為骨量正常。

1.3 方法

(1)根據我院化驗室尿酸參考范圍(210～440 mmol/L)將患者分為低尿酸組、正常尿酸組、高尿酸組，比較3組間BMD等指標的差異；(2)根據T值水平將患者分為骨量正常組、骨量減少組、骨質疏松組，比較3組間尿酸等指標的差異；(3)采用Pearson相關分析及多元線性回歸分析明確尿酸與BMD及骨轉換標志物的相關性；(4)利用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線判定預測骨質疏松的尿酸水平界值。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 研究對象的基本特征

男性與女性的年齡、糖尿病病程、BMI、FPG、Hcy、β-CTX、PINP、PTH、LDL、HDL、Ca2+、P、Mg2+指標差異無統計學意義(P>0.05)，男性HbAlc、UA、T值、OC、25(OH)D、TG高于女性，TC、ALP低于女性，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 研究對象的基本特征Table 1 Basic characteristics of the research subjects

續表1研究對象的基本特征

Continuedtable1Basic characteristics of the research subjects

指標合計男性女性P值T值-1.87±1.14-1.28±1.13-1.98±1.220.012*β-CTX/(pg/mL)537.4±239.14543.33±227.46519.66±254.120.067PINP/(ng/mL)39.23±17.9637.18±17.6340.14±19.370.242OC/(ng/mL)19.88±10.0622.37±9.6717.22±7.380.021*25(OH)D/(nmol/L)27.16±15.2229.68±16.7322.16±12.140.021*PTH/(pg/mL)26.63±12.7424.66±11.0628.31±13.780.096ALP/(U/L)103.19±27.0199.41±26.13106.11±28.370.023*Ca2+/(mmol/L)2.27±0.102.26±0.112.27±0.100.864P/(mmol/L)1.23±0.171.21±0.161.26±0.170.213Mg2+/(mmol/L)0.87±0.050.87±0.070.86±0.040.761TC/(mmol/L)5.17±1.524.84±1.665.45±1.410.012*TG/(mmol/L)2.94±2.313.84±2.972.45±1.910.002*LDL/(mmol/L)2.81±0.772.78±0.862.82±0.730.649HDL/(mmol/L)1.07±0.711.01±1.041.12±0.620.237

注：*P<0.05。

2.2 不同血尿酸水平各研究指標比較

男性中，糖尿病病程、T值、TC在3組間差異有統計學意義(P<0.05)，其他指標在3組間差異無統計學意義(P>0.05)。其中高尿酸組糖尿病病程、T值、TC均高于低尿酸組。女性中，高尿酸組在BMI、FPG、Hcy、T值、β-CTX、25(OH)D、PTH、TC均高于低尿酸組，差異有統計學意義(P<0.05)，其他指標3組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同血尿酸水平各指標比較Table 2 Comparison of uric acid levels in different blood samples

注：a：U1與U2比較，P<0.05；b：U1與U3比較，P<0.05；c：U2與U3比較，P<0.05；*P<0.05。

2.3 不同BMD水平各研究指標比較

男性中，T3組在年齡、糖尿病病程、Hcy、TC高于T1組，BMI、UA、25(OH)D低于T1組，差異有統計學意義(P<0.05)；其余指標3組間差異無統計學意義(P>0.05)。女性中，T3組在年齡、糖尿病病程、HbAlc、FPG、Hcy、β-CTX、OC、TC高于T1組，BMI、UA、25(OH)VD、PTH低于T1組，差異有統計學意義(P<0.05)；其余指標在3組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同骨密度水平各指標比較Table 3 The indexes of different BMD levels were compared

注：a：T1與T2比較，P<0.05；b：T1與T3比較，P<0.05；c：T2與T3比較，P<0.05；*P<0.05。

2.4 各指標與骨密度及骨轉換標志物的相關性

男性中，年齡、糖尿病病程、HbAlc、TC與T值呈負相關，相關系數分別為r=-0.237、-0.225、-0.091、-0.385，P<0.05；BMI、UA與T值呈正相關，相關系數分別為r=0.063、0.283，P<0.05。UA與25(OH)D、PTH、OC呈正相關，r=0.117、0.175、0.128，P<0.05。女性中，年齡、糖尿病病程、HbAlc、FPG、Hcy、TC與T值呈負相關，相關系數分別為r=-0.132、-0.161、-0.178、-0.266、-0.168、-0.234，P<0.05；BMI、UA與T值呈正相關，相關系數分別為r=0.225、0.211，P<0.05。UA與25(OH)D、PTH、OC呈正相關，r=0.122、0.261、0.219，P<0.05。見表4。

表4 各指標與骨密度及骨轉換標志物的相關性Table 4 Correlation between each index and BMD and bone turnover markers

續表4各指標與骨密度及骨轉換標志物的相關性

Continuedtable4Correlation between each index and BMD and bone turnover markers

性別T值β-CTXPINP25(OH)VDPTHOCALPrPrPrPrPrPrPrP LDL/(mmol/L)-0.2410.3750.0380.839-0.1510.167-0.0850.4430.1140.297-0.0560.6100.1370.243 HDL/(mmol/L)0.0430.578-0.0010.817-0.0870.4270.0480.661-0.1310.2330.0390.725-0.0170.796女性 年齡/歲-0.1320.010*-0.0320.756-0.0920.378-0.0810.435-0.1350.1950.0900.387-0.0530.611 糖尿病病程/年-0.1610.018*-0.0460.6610.1280.117-0.0210.0830.0530.6120.0790.447-0.0830.426 BMI/(kg/m2)0.2250.001*-0.2210.031-0.1280.2150.2530.013*0.2870.0550.0050.758-0.1560.132 HbAlc/%-0.1780.034*-0.1960.257-0.1340.1960.0110.1960.1020.328-0.1520.1400.0030.234 FPG/(mmol/L)-0.2660.019*-0.2690.008-0.1770.0860.0170.247-0.0960.4410.0530.1550.1420.032* Hcy/(μmol/L)-0.1680.014*0.1140.273-0.0630.545-0.0460.655-0.1610.1210.0870.399-0.0380.714 UA/(μmol/L)0.2110.029*0.0170.876-0.0070.6440.1220.041*0.2610.029*0.2190.013*0.0380.714 TC/(mmol/L)-0.2340.022*0.1140.2710.0290.782-0.0180.162-0.1090.294-0.0140.895-0.0110.919 TG/(mmol/L)0.2530.119-0.0840.416-0.1240.230-0.0080.9370.1250.230-0.3020.003*-0.0730.481 LDL/(mmol/L)-0.0660.612-0.0920.376-0.0780.4540.0640.535-0.1230.2380.2770.127-0.0480.647 HDL/(mmol/L)-0.1530.1380.2060.0550.2320.031*-0.0610.559-0.0510.6270.0900.384-0.0180.862

注：*P<0.05。

2.5 尿酸與骨密度的多元線性回歸分析

男性中，模型1為未控制模型，尿酸與腰椎BMD呈正相關，調整R2=0.266，P<0.05；在模型1的基礎上控制年齡、糖尿病病程、BMI的影響，模型2中調整R2=0.297，P<0.05；模型3中，在模型2的基礎上再控制HbAlc、TC，調整R2=0.446，P<0.05，尿酸與腰椎骨密度仍呈正相關。女性中，模型1中尿酸與腰椎BMD呈正相關，調整R2=0.244，P<0.05；控制年齡、糖尿病病程、BMI后，模型2中調整R2=0.287，P<0.05；模型3中，再控制HbAlc、FPG、Hcy、TC，調整R2=0.446，P<0.05，尿酸與腰椎骨密度仍呈正相關。見表5。

表5骨密度與血尿酸的多元線性回歸分析

Table5Multivariate linear regression analysis of BMD and uric acid

類別男性女性模型1模型2模型3模型1模型2模型3標準化系數B0.1460.1360.1400.1510.1420.131調整R20.2660.2970.4460.2440.2870.446P值0.015*0.023*0.026*0.021*0.022*0.026*

注：*P<0.05。

2.6 血尿酸與骨密度的ROC工作曲線

男性中，以血尿酸為檢驗變量，以是否存在骨質疏松為狀態變量，行ROC曲線分析，得出曲線下面積(AUC)為0.653，P=0.017，提示血尿酸對骨質疏松有預測價值。Youden指數最大為0.349，對應的UA水平為345 μmol/L，靈敏度為52.0%，特異度為82.9%。見圖1。女性中，AUC為0.725，P=0.001，Youden指數最大為0.461，對應的UA水平為315 μmol/L，靈敏度為60.4%，特異度為14.3%。見圖2。

圖1 男性尿酸與骨密度ROC曲線Fig.1 ROC curve of uric acid and bone mineral density in males

圖2 女性尿酸與骨密度ROC曲線Fig.2 ROC curve of uric acid and bone mineral density in females

3 討論

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組以中心性肥胖、血脂代謝紊亂、高血壓、胰島素抵抗為主要特點的代謝癥候群。其中，高尿酸血癥與糖代謝紊亂及骨代謝的關系引起國內外廣泛的關注。

目前尿酸與骨密度的關系尚無統一定論。Muka等[1]指出，高水平的血清UA與較高的BMD有關，并可能是骨骼新陳代謝的一個保護性因素。Nabipour等[2]認為，血清UA水平與不同骨骼部位的骨密度及骨代謝指標[Ca2+、PTH、25(OH)D]呈正相關，且較高的血清UA水平可使椎體及非椎體骨折發生率下降。其他研究[3-4]也證實了尿酸的骨保護作用。然而，Mehta等[5]發現，尿酸和男性髖骨骨折之間呈“U”型關系，尿酸在最高四分位數和參考值之間時，髖部骨折風險發生率明顯提高。而Veronese等[6]、Lane等[7]認為尿酸與隨訪多年的骨質疏松性骨折之間無明顯關系。本研究得出無論男女，尿酸與腰椎骨密度均呈正相關，但未研究其與骨折發病率的關系。

尿酸引起骨密度增加的機制尚未完全明了。目前普遍接受的是與尿酸的抗氧化性有關[4]，其作為一種內源性抗氧化因子，通過清除氧自由基，抑制氧化應激，減少破骨細胞前體氧自由基的生成，抑制破骨細胞產生，從而降低骨轉換率。我國學者從分子及細胞層面進一步闡述了可能原因。朱曉琳等[8]實驗說明在體外尿酸對人骨髓間充質干細胞(hBMSCs)的成脂分化有負向調控作用；李百舉等[9]認為，尿酸通過下調11β-HSD1 mRNA的表達促進hBMSCs向成骨細胞的增殖和分化，且具有濃度和時間依賴性。張山山等[10]、王瀟麗等[11]進一步提出尿酸可能通過Wnt信號通路及促進Cbfcd/Runx2的高表達而促進hBMSCs的成骨分化。

由于骨轉換指標較高的敏感性及特異性，其對骨質疏松癥的早期診斷、療效評估、預測骨折風險等方面具有重要作用。現普遍推崇分別用β-CTX和PINP作為骨吸收和骨形成的最敏感標志物[12]。PTH、25(OH)2D3、骨鈣素則具有兩重性[13]。持續大劑量的PTH可促進骨吸收，間歇性小劑量PTH促進骨形成；生理劑量的25(OH)D3可促進成骨細胞的增殖、分化及骨基質形成，過量則激活破骨細胞活化，誘導骨吸收。骨鈣素同時參與了骨形成及骨吸收過程。ALP則由于其分布廣泛，單純檢測缺乏特異性，僅作為輔助性指標。

本實驗由于樣本量偏少，病源單一，沒有控制不同降糖方案、腎臟損害程度等其他混雜因素，具體實驗設計仍有待改進。雖然越來越多的證據表明正常偏高的血尿酸水平更有利于骨量的維持，然而兩者的確切關系、可能機制以及2型糖尿病患者合適的血尿酸閾值等問題仍有待于更多基礎研究及更為嚴謹的實驗設計進一步完善。