重組人干擾素α2b噴霧劑治療手足口病臨床療效研究

李強

手足口病是兒童時期常見的傳染性疾病，引起本病的病原體主要為小RNA病毒科腸道病毒屬。主要致病血清型包括柯薩奇病毒（Coxasckie virus，Cox）A組4～7、9、10、16型和B組1、3、5型，埃可病毒的部分血清型和腸道病毒71（enterovirus type 71，EV 71）等，其中以Cox A16及EV 71最為常見[1]。5歲以下兒童多見，尤以3歲以下年齡組發病率最高，以發熱、手、足、口腔等部位的斑丘疹、皰疹為主要臨床表現；重癥手足口病例多由EV 71感染引起，若救治不及時，個別患兒可出現嚴重心、肺、腦并發癥，如腦炎、腦膜炎、神經源性肺水腫等[2]，病情兇險，病死率高，極大威脅患兒健康，盡早對手足口病患兒開展有效治療是改善預后的重要措施。近年來，本院對手足口病患兒采用患處局部噴涂重組人干擾素α2b噴霧劑治療，取得了較好的臨床療效?，F報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2014年7月—2017年7月平潭綜合實驗區醫院兒科收治住院的手足口病患兒，收集其中經過EV 71/Cox A16病毒特異性核酸檢測確認的70例（經過CDC檢測陽性）手足口病患兒納入研究。記錄患兒一般資料、病史、癥狀、體征、病毒核酸檢測結果和病程轉歸情況。

兩組患兒年齡、性別、就診前病程、病原構成及血液學指標比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。兩組患兒均完成整個治療過程，無中途退出病例。

1.2 手足口病診斷和納入及排除標準

1.2.1 納入標準 （1）符合中華人民共和國國家衛生健康委員會制定的《手足口病診療指南（2018年版）》（簡稱指南）中手足口病的診斷標準者；（2）臨床信息完整者；（3）入院時病程≤3 d；（4）入院時主要器官功能正常，不符合《指南》上所描述的重癥類型；（5）家屬知情同意。

1.2.2 排除標準 （1）對重組人干擾素α2b噴霧劑中任一組分過敏者；（2）入院時有嚴重心肝腎功能損傷、代謝性疾病者；（3）入院時存在其他中樞神經系統功能紊亂或癲癇者；（4）臨床資料不全者；（5）嚴重營養不良者；（6）治療中曾使用其他抗病毒藥物者。

1.2.3 剔除標準 （1）依從性差或不能遵守試驗要求者；（2）發生嚴重不良反應者，合并判定不良反應與重組人干擾素α2b噴霧劑相關性強，不宜繼續進行試驗者；（3）診療過程中應用糖皮質激素或靜脈免疫球蛋白（IVIG）者。

1.3 分組與方法

采用隨機數字法將70例手足口病患兒分成對照組和試驗組。對照組采用常規對癥治療，包括清淡飲食，做好口腔和皮膚護理，藥物及物理退熱治療，保持呼吸道通暢，營養支持，維持水、電解質平衡等對癥支持治療[3]。試驗組采用常規對癥+局部噴涂重組人干擾素α2b噴霧劑治療。常規對癥治療的方法同對照組。同時，給予患兒患處（口咽部及軀干）噴涂的重組人干擾素α2b噴霧劑[商品名：捷撫，天津未名生物醫藥有限公司生產，國藥準字S20030028規格：20 mL：200萬IU（240噴）/瓶]，每次1～2噴，每天3次，若患兒皰疹面積較大，可多次噴涂，確保整個創面均噴涂到，以7 d為一治療周期。

1.4 評估指標

（1）熱程：每日4次測量腋溫，以每日最高體溫為記錄點，體溫大于等于37.4℃的天數為熱程；（2）皮疹消退時間：斑丘疹/水皰完全消退時間；（3）口腔皰疹消退時間；（4）住院天數；（5）病原學轉陰時間及陰轉率：于住院7 d內每日留取咽拭子、皰疹液標本，存于-80℃冰箱，以PCR法檢測特異性病毒核酸，每收集50份標本檢測一次。第7天咽拭子及皰疹率標本病毒核酸檢測陰性計為病原學轉陰率。（6）重癥病例發生率：符合《指南》中描述的危重型病例，即累及神經系統和心肺功能衰竭；（7）不良反應發生率：每日監測兩組患兒生命征，包括體溫、呼吸頻率、心率、血壓，分別于住院第1、7天抽血查血常規、血生化，包括白細胞數（WBC）、紅細胞數（RBC）、血小板數（PLT）、總蛋白（TP）、總膽紅素（TB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）。1.5 統計學分析

采用SPSS 24.0軟件對數據進行統計學分析，計量資料以（±s）表示，計數資料以率（%）表示，計量資料兩組間比較采用t檢驗，計數資料兩組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床癥狀消失時間及住院天數比較

試驗組患兒發熱消退時間、皮疹消退時間、口腔皰疹消退時間及住院天數較對照組均明顯縮短，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.2 兩組患兒病原學檢查轉陰情況比較

住院第7天時，試驗組EV 71和Cox A16陰轉率均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；住院期間，試驗組EV 71和Cox A16轉陰時間均較對照組明顯縮短，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組患兒不良反應發生率比較

試驗組出現食納減退1例，對照組出現白細胞減少1例，但兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患兒入組前后及治療過程中，心率、呼吸、血壓組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組患兒入組前后及治療過程中血常規及生化各指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。在治療期間，兩組患兒均未出現嚴重不良反應。

2.4 兩組患兒重癥發生率比較

對照組重癥發生率為8.57%（2例肺出血，1例肺水腫）；試驗組重癥發生率為5.71%（1例肺出血，1例肺水腫）；兩組患兒重癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患兒人口學資料及臨床資料比較

表2 兩組患兒臨床癥狀消失時間及住院時間（d，

表2 兩組患兒臨床癥狀消失時間及住院時間（d，

表3 兩組患兒病原學檢查轉陰情況比較

3 討論

手足口?。╤and foot and mouth disease，HMFD）是腸道病毒導致的一種兒童時期常見傳染病，已知約20多種單股正鏈小RNA病毒可引起手足口病[3]，其中以柯薩奇病毒A組16型、腸道病毒71型較常見。因為RNA是一種非常不穩定、易變的結構，復制時可致宿主免疫功能紊亂，所以其傳播速度快，傳染性極強，易引起大面積流行。此病一年四季均可發病，以每年3～5月高發，從本文研究病原學構成上看，本區手足口病病原以Cox A16型比例略占多數[4]。

袁圣福、李潔等[5]指出感染EV 71型手足口病患兒的血清IgG、IgA含量以及外周血T淋巴細胞CD3+、CD4+、CD8+含量分別為（7.86±2.64）g/L、（0.62±0.55）g/L、（54.3±6.4）%、（33.4±4.3）%、（21.4±3.2）%，均顯著低于健康體檢兒；蔣春華等[6]通過重組人干擾素α2b診療手足口病證實了重組人干擾素α2b外用可以改善患兒免疫功能，下調細胞炎癥因子水平，二者均提示手足口病可影響患兒的免疫系統。筆者認為患兒口腔潰瘍疼痛、皮膚灼感、睡眠不安等不適也會加重其免疫紊亂，因此在病毒清除過程中，提高機體的細胞免疫是非常重要的。

在感染初期，手足口病病毒侵入咽部、消化道淋巴結增殖形成第一次病毒血癥時，出現皮疹、咽痛、流口水等，為普通型手足口病。當手足口病病毒侵入咽部、消化道淋巴結、肝、脾等增殖形成第二次病毒血癥時，將導致患兒體內強烈的炎癥反應，亦有認為感染后免疫性損傷是發病機制之一，以致患兒的腦干和頸髓上段引起的病毒性腦炎、病毒性腦膜腦炎、病毒性腦干腦炎等嚴重的變態反應而出現β腎上腺素大量釋放，周圍血管收縮、血壓升高，肺動脈壓升高，神經源性肺水腫出血或心衰，為重癥手足口病[7]。

目前手足口病治療尚無公認有效的抗病毒藥物。既往常用利巴韋林抗病毒治療[8]，但其療效不佳，且副作用較明顯，臨床獲益不大。我們認為治療的目的應是把手足口病控制在第一次病毒血癥時期，阻斷其發生第二次病毒血癥和發生強烈的全身炎癥反應。

重組人干擾素α2b具有廣譜抗病毒作用，治療手足口病時，經噴涂后可均勻附著于口腔、咽部和炎性皮膚，能有效和機體細胞表面特異性膜受體結合，誘導機體產生免疫應答[9]，在一定程度上增強局部組織T細胞、NK細胞等免疫細胞的活性，如增強巨噬細胞的吞噬作用、增強淋巴細胞對靶細胞的細胞毒性和天然殺傷細胞的功能[10]。其次干擾素刺激細胞產生抗病毒蛋白，即抗病毒抗體，進而抑制RNA病毒的復制。第三、干擾素抑制病毒復制的效果持久，單位創面病毒的載量減少，延緩了潰瘍面的進展發生，而且干擾素是一種具有廣譜病毒活性的低相對分子質量糖蛋白，還可以促進細胞生長和分化，在一定程度上機體有了調節免疫反應的時間，從而有效增強機體免疫力[11]，這對于第一次病毒血癥的患兒至關重要，特別是對皰疹破潰引起的疼痛有減輕作用。

通過噴涂給藥途徑可使黏膜局部藥物濃度增加，在一定程度上減少了靜脈用藥的毒副作用和喂藥困難，對提高藥物使用安全性具有較積極的意義，特別是減少了病毒載量[12]至癥狀減輕和阻斷病毒向縱深滲入血分的第二次病毒血癥，起雙重作用。這種方法適用于各年齡組的患兒，按規定時間使用，依從性好。從研究數據顯示，試驗組發熱消退時間、皮疹消退時間、口腔皰疹消退時間及住院時間相比對照組均明顯更短，證實在常規對癥治療的基礎上對患兒加用重組人干擾素α2b噴霧劑有助于增強療效。

本文資料數據顯示，住院第7天，試驗組中EV 71和Cox A16型手足口病患兒病毒轉陰率均高于對照組（41.67% vs. 23.08%、66.67% vs. 29.41%，P＜0.05），病毒轉陰時間較對照組亦明顯縮短[（5.36±0.69）d vs.（7.23±0.85）d、（5.42±0.78）d vs.（7.68±0.85）d，P＜0.05]，說明藥物可經循環系統作用至全身，從而發揮抗病毒及抗炎作用。由于患兒的特異性體質的不同，在對照組和試驗組均有重癥病例發生，分別為8.57%、5.71%，差異雖無統計學意義，但仍提示試驗組重癥發生率有減少的趨勢，有待加大樣本量深入研究。

本品經皮膚或黏膜給藥，可通過皮膚和黏膜上皮吸收，直接在局部發揮抗病毒作用，從藥代動力學角度看，重組人干擾素α2b起效快，減少其體內代謝對其生物活性的影響，而且部分由皮膚分泌作用還以原型清除[13]，不易增加患兒不良反應發生率。從7天復查末梢血等各項指標影響不明顯，試驗組不良反應發生率和對照組無顯著差異，本文證實重組人干擾素α2b皮膚或黏膜給藥具有較好的安全性。

綜上所得，對手足口病患兒實施重組人干擾素α2b噴霧劑治療有助于更好減輕發熱、改善口腔皰疹等癥狀，縮短其住院時間，效果較佳，臨床值得推廣。