藥物性肝損傷合并肝外藥物不良反應的發生機制及診療現狀

侯俊興， 嚴粉琴， 于樂成

1 南京中醫藥大學附屬八一醫院， 東部戰區總醫院 全軍肝病中心， 南京 210002；2 南京中醫藥大學第三附屬醫院， 南京市中醫院 病理科， 南京 210001

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是藥物研發領域和臨床上越來越受到關注的、事關患者用藥安全的重要問題[1-2]。而由于藥物的理化性質、體內的分布、代謝過程、排泄途徑、生物學活性、免疫學特性，以及宿主遺傳背景及基礎疾病等多方面因素的影響，藥物可在誘發DILI的同時或先后引起腎臟、皮膚、血液系統、心血管、神經系統、骨骼肌肉系統、內分泌代謝系統或視聽覺系統等肝外組織器官的功能障礙甚至結構損傷，這種情況稱之為DILI合并肝外藥物不良反應(extrahepatic adverse drug reaction，EHADR)，是臨床上值得加以重視的一類重要問題，其診療往往較單一的DILI更具有挑戰性。

1 概述

在諸多可引起肝損傷的藥物(如別嘌呤醇、復方新諾明、卡馬西平等)的說明書中，往往列有與這些藥物相關的可能出現的多種肝外組織器官系統損傷，這些肝外損傷出現的概率、時序和組合不等，可能單獨出現，也可能同時或先后出現。目前DILI合并肝外損傷的報道多為零散的病例報道，缺乏較大樣本的流行病學數據。根據筆者臨床經驗，DILI合并各類肝外組織器官損傷的情況占DILI總體比例的20%左右，以DILI合并藥物性皮炎最為常見，其次是合并胃腸道、腎臟、血液系統的異常，有時也可見到合并骨關節系統、心血管系統、呼吸系統、內分泌系統、神經精神系統、乃至視聽覺系統異常的情況。另一方面，由于許多病例DILI的發病比較隱匿，無明顯臨床癥狀，僅在檢查肝臟生化指標時發現異常，因此DILI合并肝外損傷的實際發生率可能高于臨床上觀察到的情況。

DILI合并藥物性皮膚損傷較為常見，皮膚損傷多表現為散在或密集的丘疹樣或斑丘疹樣藥物性皮疹，在藥物撤除和(或)給予抗過敏藥物處理后多能迅速緩解，但也有少數病例可出現嚴重的皮損，最嚴重的類型是中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)，又稱Stevens-Johnson 綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)。來自印度班加羅爾的資料[3]顯示，在1997年-2015年的748例DILI患者中，有36例(4.8%)合并SJS/TEN。澳大利亞一項回顧性研究[4]顯示，在104例藥物性皮膚損傷的患者中，有33例(31.7%)合并肝損傷，其中50%伴有嗜酸性細胞增多癥，30.2%合并SJS/TEN。另有研究表明，藥物性超敏反應綜合征，或稱伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥疹、藥物性遲發性多器官超敏綜合征，其合并肝損傷的概率可達45%～86.1%。在Kardaun等[5]報道的可能引起DILI合并藥物性皮損的一組病例中，抗癲癇藥物(卡馬西平、苯巴比妥等)約占35%，別嘌呤醇約占 18%，磺胺類抗菌藥物和氨苯砜約占12%，其他抗生素約占11%。

對于能夠引起特異質性DILI的多數藥物而言，雖然合并肝外損傷是一個相對的小概率事件，但對免疫檢查點抑制劑等特殊種類的藥物來說，DILI合并肝外損傷則是相對常見的事件，并且可能合并2個或以上肝外多系統器官損傷，包括對皮膚黏膜、腎臟、胃腸道、血液系統以及內分泌系統等的影響[2]。

DILI的嚴重程度與肝外組織器官損傷的嚴重程度并不一致。輕度的DILI可以合并嚴重的肝外組織器官損傷，而嚴重的DILI也可以合并輕度的肝外組織器官損傷。

2 DILI合并EHADR的發生機制

DILI合并EHADR在不同的藥物和患者中可能有相似或不同的發生機制，這些機制之間也有著內在的關聯。概括起來有如下幾點。

2.1 藥物的理化性質和代謝特點 藥物的理化性質可影響藥物的代謝過程，而大多數藥物完整的代謝過程需要經過肝細胞的攝取、Ⅰ相代謝、Ⅱ相代謝以及經膽道和(或)腎臟的外排過程。主要經肝膽代謝的藥物，可能相對更容易引起肝臟和膽道的損傷；主要經腎臟排泄的藥物，特別是以原形經腎臟排泄的藥物，對肝膽系統的損傷可能相對較小，而對腎臟的影響可能較大。這也是為什么在嚴重肝臟或腎臟損傷時，有些藥物需要減量，而另有一些藥物則不需減量的重要原因之一。藥物理化性質和代謝特點的差異，可能與藥物引起肝損傷和肝外組織器官損傷風險的大小有一定的關聯。

2.2 藥物相關的超敏反應 許多DILI和EHADR的發生均有超敏機制的參與，超敏反應的表現可能是局部的，也可能是全身性的。在多數情況下，及時停藥和給予適當的對癥支持治療，超敏反應相關的DILI和EHADR(如藥物性皮疹)是可控的；但在少數病例，超敏反應可能導致嚴重的肝損傷和肝外器官損傷，例如TEN/SJS和嗜酸性粒細胞增多癥與全身癥狀的藥物反應合并DILI，甚至導致患者死亡[3]。

2.3 藥物的泛靶效應與脫靶效應 由于許多藥物體內分布和某些藥物相關受體分布的廣泛性，導致藥物不僅可作用于療效所期待的靶組織器官，還可作用于其他組織器官，引起與治療目的無關的藥物不良反應，稱為泛靶效應。而在免疫治療和基因治療等過程中，若所設計的生物治療分子由于基因突變、受體和(或)配體結構改變、靶向特異性不足，或受體-配體作用后誘發的后續反應難以控制等原因，導致藥物無論能否有效作用于設定的靶組織器官，均可能會引起靶向目標之外的相關組織器官損傷，這種情況稱之為脫靶效應。如果這些藥物同時可引起DILI，就會導致DILI和EHADR并存的情況。

近年來，免疫檢查點抑制劑在腫瘤免疫治療方面取得了巨大成功，但也因為脫靶效應而導致了特殊的毒性譜(圖1)[2，6]。目前常用的抗程序性細胞死亡分子1(PD-1)單抗、抗PD-1配體單抗以及抗細胞毒性T淋巴細胞抗原4單抗，其基本作用機制為解除免疫抑制，促使T淋巴細胞活化等免疫功能的激活。但免疫功能的活化及其效應可能難以控制，導致免疫檢查點通路難以維持人體的免疫穩態，使得免疫增強的效果并不僅僅局限于腫瘤內部和靶器官，而可能是全身性的，由此可能產生多種免疫相關不良事件。已有數據[7]表明免疫檢查點抑制劑可能通過4種機制誘導脫靶效應，包括直接結合正常細胞表面表達的免疫檢查點分子，激活補體超敏反應；正常組織與腫瘤細胞存在同源性抗原/表位；產生自身抗體；增加前炎癥細胞因子的水平等。

圖1 免疫檢查點抑制劑的嚴重毒性反應

2.4 藥物生物學活性的多樣性 這種情況主要表現在IFN的不良反應方面。IFN是一種具有抗病毒感染、抗腫瘤和免疫調節活性的關鍵細胞因子，可增強巨噬細胞的功能和自然殺傷細胞的活性，增強淋巴細胞對靶細胞的活性，減少IgE產量，從而發揮對細胞免疫和體液免疫在一定條件下的增強或抑制的雙向調節作用[8]。研究[9]顯示，病毒和細菌在初期嘗試建立感染的時候，機體黏膜會受到破壞，進而激活一種免疫防御反應；如果這種免疫反應不足以抑制早期的感染，則感染將在機體內進一步建立起來，涉及IFN的第二層級免疫反應就會被觸發。外源性IFN進入機體后可充當致熱源和炎癥介質，刺激機體產生一系列內源性細胞因子的生成和釋放，如TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IFN誘導蛋白、IFN等。這些細胞因子屬于多肽類活性物質，可作為特異性免疫和非特異性免疫的介質，在免疫、內分泌和神經調節網絡中起重要作用。其中炎性細胞因子IL-1、IL-2、IL-6、TNF等與中樞神經系統關系密切。這些細胞因子啟動了體內復雜的程序反應，臨床表現為IFN的毒副作用即流感樣癥狀、疲勞、食欲不振、皮疹、情緒情感障礙、認知障礙、甲狀腺功能異常、糖耐量異常、脫發等[10]。IFN在應用于治療慢性乙型肝炎時，還可能由于免疫增強的作用而引起血清氨基轉移酶水平升高等肝臟生化指標的異常，這實際上屬于一種特殊類型的DILI。

2.5 藥物生物學活性的次生效應 抗感染藥物，特別是抗菌藥物，除了由于藥物理化特性、代謝特點和與宿主免疫遺傳學背景相關的因素所導致的DILI和EHADR之外，還可能發生次生性效應，導致肝臟或肝外器官的損傷。這是因為，抗菌藥物，特別是廣譜抗菌藥物的長期應用，可能引起腸道菌群紊亂和二重感染，影響膽汁酸和膽紅素等的腸肝循環，破壞腸道屏障，進而引起或加重肝損傷和腸道及更多組織器官的損傷。

2.6 藥物添加劑、賦形劑和載體的作用 藥物在生產過程中常會加入一些添加劑和(或)賦形劑，如助溶劑、抗氧劑或防腐劑等，以改善藥物的保質期、吸收性、口感和其他特性，而有的附加劑自身可能具有一定的生物學活性或毒性，對藥物的療效、配伍以及不良反應產生一定的影響。有的藥物則需要特殊的載體(例如長效干擾素分子中的聚乙二醇等)才能保持穩定和向體內的穩定輸送。相對于藥物本身的活性成分而言，這些添加劑、賦形劑和載體通常被稱為藥劑的非活性成分，被定義為添加到藥劑配方中但預期不具有直接生物學活性或治療效果的物質。盡管這些成分已經在人群水平進行了安全性測試，但分散的病例報告表明，非活性成分可能會對患有過敏(蕁麻疹、呼吸困難等)或不耐受(胃腸道癥狀)的個體產生不良反應。由美國布萊根婦女醫院和麻省理工學院的一個研究小組領導的一項新研究[11]發現，42 052種口服藥物中含有的354 597種非活性成分的數據，共有38種非活性成分在文獻中被描述為在口服接觸后可引起過敏癥狀。藥物引起的DILI合并EHADR不排除有這些添加劑、賦形劑或載體的作用。

2.7 宿主的遺傳背景和基礎疾病 研究[12-13]顯示，宿主體內有關藥物轉運和代謝系統的基因多態性，以及人類白細胞抗原系統的基因多態性，與某些患者對某些藥物的DILI風險較大有密切關系。若這些藥物同時也可引起肝外組織器官的不良反應，則在這些患者中發生DILI合并EHADR的風險也相對升高。而宿主所罹患的基礎疾病，可能影響宿主對藥物的代謝過程，同時由于相關組織器官儲備功能的下降，導致這些患者更容易出現DILI合并EHADR的情況。例如，失代償期肝硬化患者，肝臟的儲備功能明顯減少，對藥物的代謝和解毒能力下降，使得這些患者更容易發生DILI；而失代償期肝硬化導致的低蛋白血癥，將不利于多種藥物在體內的轉運和代謝，有在體內蓄積和增加其他組織器官損傷的風險[14]。嚴重的腎損傷，也常可增加許多藥物在體內的蓄積風險，進而增加藥物的毒性，包括對肝臟和肝外組織器官的毒性反應。

2.8 中草藥肝損傷合并肝外損傷的特殊性 中草藥及其組方自身的特殊性決定了其毒理學的特殊性。相較于成分單一的化學藥或生物藥而言，中草藥成分復雜，每種成分的代謝特點和對機體的影響不一，涉及的組織器官也可能更多。例如，蒼耳子的有毒成分為蒼耳子苷及其他多種生物堿和毒性蛋白，急性中毒時可引起肝細胞脂肪變性和壞死，同時也可造成腎衰竭。具有肝毒性的苦楝子，其所含苦楝素經吸收后可刺激和損害胃腸黏膜，并能引起神經系統及心血管損害，甚至休克和呼吸中樞麻痹。雷公藤甲素是一種二萜內酯，作為雷公藤功能提取物中的主要活性成分，具有抗炎、免疫抑制、抗腫瘤及阻止生育等多種生物活性功能。但這種有效成分也是毒性成分，據統計雷公藤多苷是目前報道藥物不良反應最多的中成藥之一[15]。除外肝毒性，雷公藤超劑量使用幾乎可對腎、心、消化系統、生殖系統等造成損害(表1)。

表1 雷公藤的不良反應

3 DILI合并EHADR的診斷和鑒別診斷需要遵循的原則

DILI合并EHADR的診斷實際上包含兩個方面：判斷肝損傷是否由藥物引起[1,12-13,16]，以及判斷肝外組織器官的損傷是否也由藥物引起。為此，需要遵循以下幾個原則進行診斷和鑒別診斷：(1)有可疑毒性藥物應用史；(2)肝損傷和肝外組織器官的損傷出現在可疑毒性藥物開始使用之后；(3)排除其他原因引起的肝損傷及肝外組織器官的損傷；(4)原有基礎肝病和(或)肝外組織器官基礎疾病的患者，需通過細致的檢查分析，以除外原有基礎疾病的自發性活動。

4 DILI合并EHADR的處理原則

4.1 停藥原則 適用于：(1)藥物引起的肝損傷和(或)肝外組織器官損傷較重時，需立即停用毒性藥物者；(2)可疑毒性藥物對原發疾病的治療并非必不可少時，即使肝臟和肝外組織器官的損傷并不嚴重，也應考慮及時停藥。

4.2 避免原則 在針對原發疾病且無再次應用可疑毒性藥物進行治療的特殊需求時，應盡量避免再次應用該種可疑毒性藥物，以及結構類似、可能有類似毒性風險的藥物。

4.3 權衡原則 若毒性藥物對原發疾病的治療非常必需，沒有療效相近且相對安全的其他藥物可以替代，而DILI/EHADR尚不嚴重，則應充分權衡原發疾病進展的風險和DILI/EHADR進展的風險，在知情同意和通過倫理審核的基礎上，適時停用、減量應用，或停藥一段時間后再次從小劑量開始逐漸增量至合適劑量的該種藥物。例如，在某些抗腫瘤藥物、抗結核藥物或特殊抗感染藥物的應用中，面對這種選擇的情況并不少見。

4.4 對癥支持治療 根據發熱、乏力、食欲減退等臨床表現的嚴重程度，給予合理的控制體溫、補充液體和營養支持等對癥支持治療。注意防治繼發性感染。

4.5 器官保護 針對肝、腎、胃腸道、皮膚黏膜等組織器官損傷和功能障礙的嚴重程度，適當選用相應的器官保護治療措施。例如，針對肝損傷常可酌情選用N-乙酰半胱氨酸、甘草酸制劑、水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、雙環醇和(或)熊去氧膽酸等抗炎保肝退黃藥物，聯用一般不超過2種作用機制不同的藥物，混合型肝損傷一般聯用不超過3種作用機制不同的藥物。DILI合并嚴重的超敏性皮膚損傷，在充分考慮禁忌證和治療風險的前提下，可考慮應用糖皮質激素等綜合治療。嚴重的腎功能不全時應考慮腎替代治療。嚴重的胃腸道損傷時應考慮暫時全部或部分禁食，并給予部分或完全的胃腸外營養支持，有消化道出血時應按相應規范給予救治。

4.6 器官移植 藥物相關的肝衰竭和(或)腎衰竭患者，經積極的內科綜合保守治療后，病情仍繼續進展者，可根據具體情況考慮肝移植、腎移植或肝腎聯合移植。

5 DILI合并EHADR的臨床預防

除了在藥物分子設計和藥物研發階段通過計算機模擬預測、細胞毒性試驗和動物毒性試驗等手段判斷藥物的肝毒性和肝外毒性外，從臨床角度看，預防DILI合并EHADR主要需做好如下幾點[1,16]：(1)在用藥前詳細了解病情的治療需要、藥物的適應證、藥物不良反應及患者的體質狀況和基礎疾病，嚴格控制不必要的和不適當的用藥；(2)用藥期間注意監控DILI和EHADR的發病線索，首先發現DILI時要注意EHADR的發生，首先發現EHADR時也應注意DILI的發生風險；(3)做好藥物不良反應的上市后監測和及時的情報分享。