代謝綜合征與膽囊結石的關系

白濟東， 薛榮泉， 白永樂， 夏醫君， 王烯冬， 希龍夫， 韓曉月， 韓立博

1 內蒙古醫科大學研究生學院， 呼和浩特 010059； 2 內蒙古自治區人民醫院 a.肝膽胰脾外科；b.急診醫學科， 呼和浩特 010017； 3 忻州現代醫院 普外科， 山西 忻州 034000

代謝綜合征是指一群與胰島素抵抗相關的癥候群，一般由肥胖、高血脂、高血壓、高血糖組成[1]。在中東地區其患病率高達25%[2]。研究[2-4]表明，代謝綜合征引發的臨床問題繁雜，已受到越來越多的重視。膽囊結石是肝膽外科常見病、多發病，且發病率逐年增高，其中以膽固醇膽囊結石最為常見[5]。目前膽囊結石的具體發病機制尚不完全清楚，其主要機制集中于膽汁熱力學平衡體系、膽道運動體系、成核體系等。有研究者[6]認為，代謝綜合征為膽囊結石的高危險因素。代謝綜合征會加速無癥狀性膽囊結石發展為有癥狀性膽囊結石[7]。由此，本文總結分析代謝綜合征中肥胖、高血脂、高血糖、高血壓與膽囊結石的關系，以期為膽囊結石的篩查、診斷、治療及預防等提供臨床指導意義。

1 肥胖與膽囊結石

隨著我國經濟的快速發展，人民生活水平的提高，飲食習慣由五谷雜糧向高脂高蛋白轉換，肥胖已成為突出問題。BMI ≥28 kg/m2一直被認為與膽囊結石密切相關，尤其是女性患者[8]。其次女性在妊娠狀態下，體質量迅速增加，且面臨各種代謝的紊亂，也容易導致膽囊結石[9]。韓曉月等[10]于膽道結石動物模型中發現，喂飼高脂高蛋白飲食可使小鼠肥胖，快速形成膽道結石，佐證了肥胖容易導致膽囊結石。

究其機制，可能與瘦素有關。瘦素是肥胖基因編碼產物，主要由白色脂肪細胞呈脈沖式分泌，夜間分泌水平最高，之后迅速下降，具有鮮明的晝夜節律性。通過與瘦素受體結合發揮其生物學活性，比如控制體質量、調控能量代謝、調節攝食等諸多作用。瘦素與膽固醇膽囊結石的相關性在Lei等[11]的研究中得到了證實，該研究指出膽囊結石患者的血清瘦素與健康人存在顯著性差異，瘦素與膽囊結石形成有一定的相關性。希龍夫等[12]的研究也提示血清瘦素水平的增高，可能通過影響血脂水平，最終影響膽固醇膽囊結石的形成過程，但其作用機制尚需大量臨床試驗與動物實驗進一步探究。

正常脂肪組織能夠維持體內各種代謝穩態，而過量的脂肪組織會使瘦素水平增高，最終將導致胰島素抵抗，而胰島素抵抗會促使機體進行脂代謝來獲取能量，從而使膽固醇合成增加，膽汁中膽固醇高分泌和膽囊蠕動功能障礙，導致結石形成[13]。如果每周堅持適量的有氧運動，能夠激活體內的多種激酶，促進脂肪氧化進而改善胰島素抵抗，起到預防膽囊結石的作用[13]。但有報道[14]顯示，肥胖患者減肥術后(如袖狀胃切除術后)，發生有癥狀膽囊結石的風險相比普通人群提高5倍；原因在于體質量快速下降過程中，膽汁中成核蛋白水平發生改變，造成了膽石成核增加[15]。總之，短時間內過快減輕體質量，會使膽固醇動員過快，引起膽固醇過飽及膽囊收縮功能不全，進而會增加膽囊結石形成概率。如果快速減肥期間予以適量高脂飲食及熊去氧膽酸，便可降低膽囊結石形成的風險[16]。這提示了雖然肥胖容易導致膽囊結石，但是不正當的減肥策略不可取。然而，Chen等[17]一項綜合性隊列研究顯示，肥胖癥患者術后并沒有增加患膽囊結石的風險。綜上，對于肥胖患者究竟如何減肥，才不會導致膽囊結石的形成，尚需要開展深入的研究。

2 高血脂與膽囊結石

高血脂主要表現為血中甘油三酯、膽固醇、載脂蛋白A-1、載脂蛋白B的增高。高血脂與膽囊結石尤其是膽固醇膽囊結石的形成有著密切關系。Sarac等[18]研究證實，膽囊結石患者的血清瘦素、總膽固醇、脂蛋白a、甘油三酯和載脂蛋白B水平均顯著升高，但載脂蛋白A-1與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平顯著降低。孫苗苗等[19]研究認為，HDL-C為膽囊結石的獨立保護因素，血清HDL-C升高可降低膽囊結石的發病風險。另外，Gellert-Kristensen等[20]基于大數據分析檢測了與血脂相關的基因，發現了6個新的膽囊結石易感位點，為從基因層面靶向預防膽囊結石的發生提供了可能。這也提示可以從血脂方面入手進一步探索膽囊結石的致病因素和保護因素，從而靶向性進行干預，有望在一定限度內減少膽囊結石的患病風險。

另外，辜天慧[21]回顧性分析了242例膽道手術患者的膽汁，發現膽固醇結石患者膽汁中甘油三酯水平較非膽固醇結石患者顯著升高。高甘油三酯能夠抑制瘦素在血腦屏障的傳遞與轉運，從而形成瘦素抵抗，瘦素可清除過量膽固醇、增加血膽固醇排泄，導致膽汁膽固醇過飽和進而引發膽固醇結石[22]。另有學者[23]認為，高甘油三酯導致膽石形成的原因，主要在于甘油三酯能使膽囊收縮功能下降，導致膽囊排空不暢，進而使膽囊中膽固醇結晶。因此，高甘油三酯引起膽囊結石到底是代謝因素，還是膽囊動力學因素，尚有爭議，但目前毋庸置疑的是甘油三酯能增加膽囊結石形成的風險。

膽固醇代謝異常導致膽石形成的機制極其復雜，目前相關研究[12,18]顯示瘦素水平增高會影響血液膽固醇含量，進一步引起膽固醇代謝障礙，最終形成膽囊結石。高密度脂蛋白在機體逆向轉運膽固醇中起著關鍵作用，同時激活多種脂肪酶，促進脂質代謝和分解。有學者研究[12]發現，膽囊結石組與非結石組相比，膽囊結石組血清高密度脂蛋白呈現顯著性降低，而血清低密度脂蛋白顯著增高。可能是降低的高密度脂蛋白不足以使肝臟合成更多的膽汁酸，從而導致膽固醇過飽和，有利于膽囊結石的形成。Mvondo等[24]研究發現，提高大鼠的高密度脂蛋白水平可以防止膽囊結石的形成，這也佐證了上述觀點。低密度脂蛋白是轉運膽固醇的主要蛋白質，血液中較多的膽固醇存在于低密度脂蛋白，低密度脂蛋白升高將外周膽固醇轉運入肝，從而導致膽固醇過飽和[25]。但也有學者研究[26]認為，低密度脂蛋白與結石形成無明顯的相關性。因此，低密度脂蛋白與膽囊結石的關系尚需要進一步探討。

綜上，降低有害血脂成分、提高保護性血脂組分如HDL-C、消除瘦素抵抗以及提高高密度脂蛋白水平可能是較為行之有效的降低膽囊結石風險的手段。基于大數據分析鑒定的膽囊結石基因，可為未來開發預防膽囊結石的靶向藥物提供可能。

3 高血糖與膽囊結石

高血糖主要表現為高胰島素血癥及胰島素抵抗，是膽囊結石的危險因素之一。梁明楊等[27]研究顯示人體高血糖會增加新發膽囊結石的風險。Fang等[28]研究發現，豚鼠胰島素信號通路的各個方面都與膽囊結石形成有關。3羥基-3甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)是肝臟中內源性合成膽固醇的關鍵限速酶，通過調節該酶的活性能夠調節體內膽固醇的動態平衡。高胰島素能夠促進HMG-CoA還原酶的合成，Ness等[29]研究證實，高胰島素可以提高大鼠HMG-CoA還原酶mRNA水平，促進大鼠HMG-CoA的轉錄。Dorvash等[30]研究揭示，二甲雙胍降血糖的同時還可減少C57BL/6小鼠膽囊結石的形成。這說明高胰島素加快膽固醇在肝臟的合成速度，使膽汁中膽固醇飽和度增加。高胰島素還能夠誘導低密度脂蛋白受體(LDL-R)的產生，促使其表達上調及活性增強[31]，LDL與LDL-R結合，促進LDL由血液進入肝臟，增加肝臟膽固醇的合成，導致膽汁中分泌的膽固醇增多。另有學者[32]認為肝法尼醇X受體(FXR)激動劑能夠增加胰島β受體的敏感性并抑制胰島素的分泌。用FXR受體激動劑注射小鼠，小鼠血清胰島素明顯降低，糖耐量增加[33]。

胰島素抵抗發生后，肝臟調節的FXR表達明顯減少，同時導致7a-羥化酶活性抑制[34]。Gellert-Kristensen等[20]研究顯示7a-羥化酶的基因為CYP7A1；7a-羥化酶作為膽汁酸轉化過程中限速酶參與膽汁酸合成過程，其活性減低導致膽汁中膽汁酸和膽鹽合成顯著減少，同時提高膽汁中膽固醇及黏蛋白的相對含量。膽囊膽汁中膽鹽、膽固醇及黏蛋白的比例失衡，加速膽囊膽固醇結石的形成。還有學者[35]認為胰島素抵抗導致脂聯素表達減少，抑制胰島素受體Ⅰ激活及其下游的磷脂酰肌醇3激酶信號通路轉導，脂肪酸轉運蛋白1(FATP1)mRNA表達下降，脂肪細胞釋放大量的游離脂肪酸導致大量膽固醇脂合成。但7a-羥化酶與脂聯素聯合對膽囊結石如何作用尚不清楚。綜上，高血糖可能通過影響HMG-CoA、LDL-R、7a-羥化酶等的分泌，促使膽囊結石形成。如何針對以上三項來預防膽囊結石需要進一步研究。

4 高血壓與膽囊結石

盡管膽囊結石患者高血壓的患病率高于健康人群，但高血壓是否為膽囊結石的危險因素，尚存爭議，有待進一步考證。楊樹鼎等[7]研究發現，有癥狀膽囊結石組血壓升高占比高達54.2%，而無癥狀膽囊結石組為32.8%，2組差異顯著。另外，梁明楊等[27]對膽石癥患者研究發現，糖尿病組血壓明顯高于血糖正常組。其原因尚不清楚，可能是高胰島素血癥及胰島素抵抗，在高血壓與膽囊結石形成之間起到了橋梁作用。總之，高血壓是否與膽囊結石形成有關，以及具體機制究竟如何，仍尚需進一步探討。

5 小結

膽囊結石的形成與諸多因素有關，代謝綜合征的各組分肥胖、高血脂、高血糖、高血壓與膽囊結石的發生關系密切，對可能的發病機制進行了探討，但是仍有很多問題尚未闡明，需要進一步深入研究，以便為膽囊結石的篩查、診斷、治療及預防等提供臨床參考。