2019年歐洲肝病學會藥物性肝損傷指南更新要點和中國實踐

禹 弘， 康 紅， 陳 軍

深圳市第三人民醫(yī)院， 南方科技大學附屬第二醫(yī)院， 廣東 深圳 518100

歐洲肝病學會近期頒布了新的藥物性肝損傷(drug induced liver injury,DILI)指南[1]，該指南對DILI的診療和研究熱點進行了較大的更新，對一些關(guān)鍵問題進行了重新的闡述和定義，值得我國學者學習和借鑒。本文將結(jié)合我國的實際情況和國內(nèi)外相關(guān)研究進展對新版歐洲肝病學會DILI指南進行分析和討論。

1 固有性和特異質(zhì)性DILI

新版指南更加明確了可以導致固有性和特異質(zhì)性DILI藥物的種類?？梢詫е鹿逃行訢ILI的藥物，即增加藥物劑量大部分人在短期內(nèi)都會出現(xiàn)肝損傷的藥物，包括：對乙酰氨基酚、胺碘酮、合成代謝類固醇、抗代謝藥物、高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)藥物、他汀類、環(huán)孢素、丙戊酸鈉、肝素等。特異質(zhì)性DILI發(fā)生于少數(shù)對藥物敏感人群，通常是在服用常規(guī)劑量藥物情況下出現(xiàn)肝損傷，需要更長的潛伏期，該類藥物種類繁多，也是最常見的導致DILI的原因，常見藥物包括： 別嘌呤醇、胺碘酮、阿莫西林克拉維酸、非諾貝特、異煙肼、吡嗪酰胺、丙基硫氧嘧啶、酮康唑、他汀類、托伐普坦、米諾環(huán)素、甲基多巴等。而在我國草藥和抗結(jié)核藥物應用人群較為廣泛，據(jù)全國308家醫(yī)院的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，草藥和抗結(jié)核藥物導致的DILI居于所有藥物的前兩位(分別為26.81%和21.99%)[2]。固有性和特異質(zhì)性DILI 在發(fā)病機制上均可能由于藥物的劑量和親脂性導致活性代謝產(chǎn)物的異常，促使在肝細胞內(nèi)藥物的共價結(jié)合改變，同時發(fā)生應激激酶激活、線粒體應激(活性氧釋放)以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等一系列應激反應，固有性DILI可以通過以上應激反應直接導致肝損傷，而特異質(zhì)性DILI由于不同個體基因敏感性的差異，在先天免疫和獲得性免疫共同調(diào)節(jié)下，發(fā)生肝損傷。因此，對于特異質(zhì)性DILI在用藥前檢測HLA和相關(guān)基因多態(tài)性預測患者發(fā)生DILI的可能性，是一種可行的手段。我國學者肖小河、歐陽東升教授團隊[3]通過大樣本檢測確定了HLA-B*35∶01 等位基因與何首烏肝毒性的關(guān)系，對于預測何首烏肝毒性有很好的臨床指導意義。目前，對于檢測HLA等位基因與DILI發(fā)生關(guān)系的研究和臨床應用研究已經(jīng)成為重點。

2 草藥制劑和膳食補充劑(herbal preparations and dietary supplements,HDS)導致的DILI

由于近年來HDS導致的DILI在歐美等國發(fā)病率也呈明顯上升趨勢，新版指南對于HDS導致的DILI也進行了較詳細的描述，美國DILI網(wǎng)絡顯示HDS導致的DILI發(fā)病率在2004年-2005年為7%，2013年-2014年上升至20%，與冰島的前瞻性研究的16%相接近。目前報道較多的草藥包括含吡咯利西汀生物堿植物、決明子、白術(shù)、桂冠、脈沖草、薄荷、大白屈菜、卡瓦胡椒、巴戟、琉璃苣、綠茶提取物等。在亞洲(中國、日本和印度)報道較多的為金不換、麻黃、何首烏、補骨子、靈芝、六角蓮、麻黃、大(小)柴胡湯等。其中，指南對含吡咯利西汀生物堿植物導致的肝竇阻塞綜合征進行了專門的描述，目前世界范圍內(nèi)報道了超過8000例由于吡咯利西汀生物堿植物導致的肝竇阻塞綜合征。全球近6000種植物含有吡咯利西汀生物堿成分,涉及的主要物種有：向日葵屬、千里光屬、巴豆屬和合生植物(紫草)，指南特別提到了我國由于土三七導致的肝竇阻塞綜合征現(xiàn)象。實際上，最近的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，對于土三七導致的肝竇阻塞綜合征，在我國部分醫(yī)院存在較高的誤診率和漏診率，由于缺乏規(guī)范的治療有較高的病死率[4]，我國諸葛宇征教授團隊[5]最近發(fā)布了全球首部針對吡咯利西汀生物堿植物導致肝竇阻塞綜合征管理的專家共識，為該病的診斷和治療提出了很好的指導意見。

3 前瞻性研究與回顧性研究

迄今為止，僅有3項分別來法國、冰島和美國的基于總?cè)丝诘那罢靶匝芯俊Ｄ壳耙呀?jīng)發(fā)表的非基于總?cè)丝诘拇髷?shù)據(jù)研究主要來自西班牙DILI注冊系統(tǒng)和美國DILI網(wǎng)絡。其他已在運行的DILI網(wǎng)絡系統(tǒng)還包括拉丁美洲D(zhuǎn)ILI網(wǎng)絡、印度和土耳其的單中心隊列網(wǎng)絡。這些DILI研究網(wǎng)絡系統(tǒng)為DILI研究提供了非常詳實的數(shù)據(jù)來源，我國目前尚缺乏相關(guān)專業(yè)化網(wǎng)絡登記系統(tǒng)，很有必要快速建立起我國的大數(shù)據(jù)DILI系統(tǒng)。由于目前前瞻性研究嚴重缺乏，研究人群有限，在前瞻性藥物臨床試驗中很難反映DILI發(fā)生的真實情況，僅僅反映了DILI的冰山一角，回顧性研究為DILI提供了更為詳實的數(shù)據(jù)，在一定程度上補充了前瞻性研究的不足。

4 診斷和因果關(guān)系評估

對于DILI的診斷，新版指南作了新的定義，設立了新的最低值。符合下列條件之一方可診斷：(1)ALT≥5倍正常值上限(ULN);(2)ALP≥2×ULN; (3)ALT≥3×ULN+TBil>2×ULN;如果有使用可疑導致肝損傷藥物前的ALT或者ALP的檢測值，ULN采用該檢測值。設定最低ALT、ALP和TBil值主要基于以下兩方面原因：首先認為低于以上檢測值的患者很難鑒別是原來基礎(chǔ)肝病尤其是脂肪性肝病還是藥物導致；其次認為低于以上檢測值患者90%以上停藥后可以自行恢復。按照這個標準，輕度藥物性生化指標異常患者將不列入診斷范圍。我國DILI指南[6]和美國DILI指南[7]目前并沒有設定生化指標低值標準，仍將排除了其他肝病后的患者作為輕度DILI患者。筆者認為設定最低生化值在一定程度上提高了診斷的可靠性，但也可能遺漏很多輕度DILI患者，值得商榷。

對于慢性DILI的診斷，指南定義為有急性癥狀的DILI發(fā)病后，有1年以上持續(xù)性肝損傷的證據(jù)。該定義將肝損傷持續(xù)1年以上作為界限，其原因來源于西班牙298例DILI患者的肝臟完全恢復的時間判斷：92%的患者在開始發(fā)病1年內(nèi)達到正常，25例患者(8%)被認為是慢性DILI患者，1年是定義慢性DILI的最佳臨界點。而我國DILI指南[6]和美國DILI指南[7]目前仍將6個月作為慢性DILI界限，相關(guān)數(shù)據(jù)包括6個月和1年DILI患者在代謝組學和蛋白質(zhì)組學的差異，以及在擴大研究數(shù)量人群的轉(zhuǎn)歸，有待進一步研究。

在利用Hy’s 法則判斷轉(zhuǎn)歸時，采用新R值，即以ALT或者AST中最高值為標準，能夠更準確判斷急性肝衰竭的發(fā)生率。

西班牙DILI登記系統(tǒng)對588例患者的研究表明，在計算損傷類型時AST替代ALT可靠，而GGT替代ALP不太可靠。

DILI診斷目前仍為排他性診斷，有國際醫(yī)學組織協(xié)會(CIOMS)推薦的RUCAM量表評分系統(tǒng)、臨床診斷量表(clinical diagnostic scale，CDS)和美國DILI網(wǎng)絡的結(jié)構(gòu)化專家意見流程。其中，RUCAM量表評分系統(tǒng)為絕大部分指南推薦。針對國際DILI主要采取排他性診斷策略的局限性以及我國中西藥聯(lián)合應用的普遍性和中草藥本身的復雜性等特點，我國學者提出并建立了藥源性肝損傷因果關(guān)系評價“整合證據(jù)鏈法”，該方法是在臨床RUCAM量表評分的基礎(chǔ)上，采用臨床觀察、經(jīng)驗與藥學檢測分析相結(jié)合的評判方式，構(gòu)建完整證據(jù)鏈，提高診斷的可靠性，降低誤診率[8]。

5 危險因素

從年齡來看，年齡高于55歲為DILI易發(fā)人群。此外，年齡還可能與DILI表型有關(guān)，年輕人多表現(xiàn)為肝細胞型，高年齡人群多表現(xiàn)為膽汁淤積型，同時容易發(fā)生慢性DILI。其次，性別、種族、飲酒和原有的基礎(chǔ)疾病均可作為DILI發(fā)生的危險因素。多項研究表明女性較男性容易發(fā)生DILI；通過全基因組關(guān)聯(lián)分析檢測證實，不同種族對于同一藥物發(fā)生DILI的HLA等位基因位點不同；已有疾病如合并代謝綜合征被認為是他莫昔芬和甲氨蝶呤所致藥物相關(guān)性脂肪性肝病發(fā)生和嚴重程度的風險因素，慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎被認為是抗HIV和抗結(jié)核治療所致DILI的危險因素。

從藥物特性來看，日劑量>100 mg(不論何種藥物)，藥物親脂性(LogP>3)，合并用藥的藥物和藥物之間相互作用，以及一些特殊化學反應：活性代謝物和氧化應激、線粒體損傷、肝膽轉(zhuǎn)運抑制等都可能成為DILI發(fā)生的危險因素。美國食品藥品監(jiān)督管理局已將上述藥物特性制作了數(shù)字模型，用于推測藥物的肝毒性[8]，我國目前尚缺乏相關(guān)的數(shù)據(jù)系統(tǒng)模型。

6 DILI的特殊表型

DILI臨床表型繁多，具有很多特殊表型，在該指南中對一些特殊表型作了明確描述(表1)，對臨床診斷DILI有一定的幫助。其中，由藥物導致的多器官和全身性過敏表現(xiàn)，被定義為DRESS綜合征(以嗜酸性粒細胞增多和全身性癥狀為表現(xiàn)的藥物反應)；由于引起免疫異常導致的自身免疫性肝病[包括自身免疫性肝炎(AIH)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)]；由于巨噬細胞局灶性積聚形成肉芽腫性肝炎；服藥后膽管消失導致膽管消失綜合征；由于長期口服避孕藥物或合成代謝雄激素導致的肝細胞腺瘤或肝癌；以及特定藥物引起的脂肪性肝病。以上特殊類型提示在遇到一些特殊病例時，應仔細詢問患者用藥史，考慮到藥物導致的可能。

7 免疫檢測點抑制劑DILI的管理

近年來，免疫檢測點抑制劑，如抗-CTLA-4和抗PD-1/PD-L1藥物導致的肝損傷發(fā)生越來越多，且具有起病急、肝衰竭發(fā)生迅猛的特點，受到了多方面的重視。其肝損傷機制為：患者免疫狀態(tài)快速激活，免疫因子強烈攻擊肝細胞。CTLA-4抑制劑(ipilimumab)比PD-L1藥物(nivolumab)更具肝毒性，且聯(lián)合治療的風險更大。本次歐洲肝病學會指南對于免疫檢測點抑制劑DILI的管理提出了明確指導意見，包括什么時候停止免疫檢測點抑制劑治療，什么情況下應用激素治療都做了明確規(guī)定(表2)。

8 抗結(jié)核藥物停藥指征

由于抗結(jié)核藥物具有較強的肝毒性，本次指南對于抗結(jié)核藥物導致的DILI制定了較其他藥物更為嚴格的停藥標準。出現(xiàn)下列情況時可以考慮停止抗結(jié)核治療：(1)ALT>3×ULN，出現(xiàn)惡心等癥狀時；(2)無癥狀時ALT>5×ULN；(3)血清膽紅素>1.5×ULN和ALT>3×ULN或凝血酶原時間>1.5×ULN，無論是否存在癥狀。對于何時重新開始抗結(jié)核治療，以及重新開始抗結(jié)核治療時是逐步加用藥物還是按照原方案同時恢復藥物，以避免再次發(fā)生DILI，目前尚無明確依據(jù)；此外，對于合并乙型肝炎或丙型肝炎患者，抗結(jié)核藥物是否會導致病毒激活，是否需要在抗結(jié)核治療前加用抗病毒治療，以降低肝損傷的發(fā)生等問題，目前尚無定論，值得進一步研究探討。

表1 DILI的特殊表型

表2 免疫檢測點抑制劑DILI管理的推薦意見

9 已進入臨床試驗的新的DILI生物標志物

目前已進入臨床試驗的新的DILI生物標志物有：(1)miR-122﹑miR-192-5p﹑其他 miRNAs；(2)谷氨酸脫氫酶、線粒體DNA 和核iDNA (nDNA) 片段、高遷移率族蛋白B1；(3)免疫激活標志物：Toller樣受體、巨噬細胞集落刺激因子受體1、細胞角蛋白K18；(4)活性代謝物：胱甘肽轉(zhuǎn)移酶α。這些標志物與傳統(tǒng)生化指標ALT、AST、ALP和TBil敏感性和特異性的差異有待進一步驗證，有可能為DILI診斷提供新的標志物。

10 治療

指南推薦肉堿可用于改善丙戊酸鈉的肝毒性；建議使用消膽胺(2周內(nèi)每6 h服用4 g)加快藥物的清除速度，但目前仍缺乏組織學證據(jù)；N-乙酰半胱氨酸(NAC)可減輕肝損傷程度的療效觀察對除對乙酰氨基酚以外的藥物尚無法證實；沒有進行對照研究證明熊去氧膽酸和類固醇對DILI患者的有效性；在特異質(zhì)性DILI中，常規(guī)使用皮質(zhì)類固醇治療依據(jù)不夠充分。對于我國特有的保肝護肝藥物，仍可以參考我國DILI指南進行臨床應用[5]。

總之，本次歐洲肝病學會DILI指南對急性和慢性DILI的診斷作了重新定義，對免疫檢測點抑制劑及抗結(jié)核藥物停藥標準提出了明確指導意見，并對一些特殊表型的DILI作出了概括，尤其對于HDS導致的DILI予以了高度重視，對我國DILI的診治具有很好的參考價值。