FibroScan分別與GPR、APRI、NFS、FIB-4聯(lián)合應(yīng)用對(duì)慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病進(jìn)展期肝纖維化的診斷價(jià)值比較

龔 航， 李良平

1 自貢市第一人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，四川 自貢 643000；2 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，成都 610072

近年來，慢性乙型肝炎(CHB)伴發(fā)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的病例明顯增多，中國(guó)香港的大樣本研究[1]顯示，CHB患者發(fā)生NAFLD的流行率達(dá)13.5%。中國(guó)CHB合并NAFLD的患病率可能超過13%，全球CHB合并NAFLD的患病率約達(dá)29.6%[2]。CHB合并NAFLD可同時(shí)發(fā)生慢性肝炎、肝纖維化及肝硬化，對(duì)患者造成雙重打擊，加快肝纖維化進(jìn)展，促進(jìn)肝硬化、肝癌的發(fā)生[3]。

肝臟炎癥常貫穿肝病始終，肝纖維化、肝硬化及癌變是肝臟炎癥最常見的進(jìn)展形式及臨床轉(zhuǎn)歸。對(duì)CHB合并NAFLD患者，進(jìn)展期肝纖維化是進(jìn)展至終末期肝病前的預(yù)警階段，早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)從而延緩甚至防止肝纖維化的進(jìn)展，對(duì)于改善患者生存質(zhì)量、提高生存率具有重要的作用。目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的診斷肝臟炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍為肝活組織檢查，但由于眾多局限性，限制了其在臨床上的應(yīng)用[4]。根據(jù)多項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)建立的無創(chuàng)血清學(xué)模型，如γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶/血小板比值(γ-glutamyl transpeptidase to platelet ratio, GPR)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值指數(shù)(aspartate aminotransferase/platelets ratio index, APRI)、非酒精性脂肪性肝病纖維化評(píng)分(non-alcoholic fatty liver disease fibrosis score, NFS)、肝纖維化指數(shù)4(fibrosis index based on the 4 factor, FIB-4)等[5-7]，可粗略判斷有無進(jìn)展期肝纖維化。2017年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)NAFLD診療指南[8]推薦FIB-4或NFS有助于進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化NAFLD患者的診斷?！斗蔷凭灾拘愿尾》乐沃改?2018年更新版)》[9]中提及，NFS粗略判斷進(jìn)展期肝纖維化的診斷效率可能最高；FibroScan檢測(cè)肝臟硬度值(liver stiffness measurement, LSM)對(duì)NAFLD患者進(jìn)展期肝纖維化的診斷效率優(yōu)于APRI、FIB-4、NFS等無創(chuàng)血清學(xué)模型。然而目前單一的無創(chuàng)方法診斷NAFLD或CHB進(jìn)展期肝纖維化的敏感度、特異度不高，尚不能替代肝活檢。本研究旨在探討GPR、APRI、NFS、FIB-4、FibroScan單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)CHB合并NAFLD患者進(jìn)展期肝纖維化的臨床診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年11月-2018年8月于四川省人民醫(yī)院行肝穿刺病理檢查的CHB合并NAFLD患者。所有患者滿足CHB合并NAFLD的納入標(biāo)準(zhǔn)[9-10]：(1)無飲酒史或飲酒折合乙醇量，男性<30 g/d，女性<20 g/d；(2)肝活檢病理提示至少5%的肝細(xì)胞有大泡性脂肪變性；(3)HBsAg陽性>6個(gè)月，HBV DNA>1×103IU/ml，ALT<2倍正常值上限；(4)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：除外臨床資料不齊全，保肝降酶、抗HBV藥物使用史，以及甲、丙、丁、戊型肝炎重疊感染者，自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃?、藥物使用?糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤等)、β脂蛋白缺乏血癥、炎癥性腸病、酒精性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、乳糜瀉、脂質(zhì)萎縮性糖尿病、庫(kù)欣綜合征、甲狀腺功能減退癥等導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況。本研究方案經(jīng)由四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 基本資料：姓名、性別、年齡、住院號(hào)、臨床診斷、現(xiàn)病史、既往病史(高血壓、空腹血糖受損/糖尿病等)、個(gè)人史(飲酒史等)、BMI等；輔助檢查資料：HBsAg、HBV DNA定量、ALT、AST、PLT、Alb、GGT、FibroScan測(cè)得的LSM、肝臟組織學(xué)病理SAF評(píng)分。其中LSM與當(dāng)時(shí)患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平、肝脂肪變程度、肋間隙等因素有關(guān)。

1.2.2 多參數(shù)無創(chuàng)診斷模型的計(jì)算 根據(jù)文獻(xiàn)[5-7]，GPR、APRI、NFS、FIB-4計(jì)算公式分別為：(1)GPR=[(GGT/GGT正常值上限)×100]/PLT(109/L)；(2)APRI=[(AST/AST正常值上限)×100]/PLT(109/L)；(3)NFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受損/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT比值-0.013×PLT(109/L)-0.66×Alb(g/dl)；(4) FIB-4=年齡(歲)×AST(U/L)/[PLT(109/L)× ALT(U/L)1/2]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0及MedCalc15.2軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用M(P25～P75)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用Spearman進(jìn)行相關(guān)性分析；采用多因素二元logistic回歸構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測(cè)因子(向前逐步回歸法，納入和排除因子的條件概率均設(shè)置為0.05)，并繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)，計(jì)算ROC曲線下面積(AUC)，采用Delong方法進(jìn)行AUC的兩兩比較，評(píng)價(jià)各種無創(chuàng)診斷方法單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用診斷CHB合并NAFLD進(jìn)展期肝纖維化的早期預(yù)警價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 各無創(chuàng)診斷方法在不同肝纖維化程度之間的差異比較 共納入92例CHB合并NAFLD患者，其中男61例，女31例，年齡18～58歲，平均(37.65±10.10)歲。根據(jù)歐洲脂肪肝協(xié)作組提出的SAF評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[11](肝纖維化分期如下：F1，竇周或門靜脈周圍纖維化；F2，無橋接的竇周和門靜脈周圍纖維化；F3，橋接纖維化；F4，肝硬化)，將92例患者分為輕中度肝纖維化(F1+F2)組(n=69)和進(jìn)展期肝纖維化(F3)組(n=23)。結(jié)果顯示，兩組患者GPR、APRI、NFS、FIB-4、LSM比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 各無創(chuàng)診斷方法與肝纖維化程度的相關(guān)性 Spearman相關(guān)性分析顯示，肝纖維化分期與GPR、APRI、NFS、FIB-4、FibroScan均呈正相關(guān)(P值均<0.001)(表2)。

2.3 各參數(shù)模型及FibroScan單獨(dú)或聯(lián)合診斷肝纖維化的臨床價(jià)值比較 結(jié)果顯示，GPR、APRI、NFS、FIB-4及FibroScan單獨(dú)診斷進(jìn)展期肝纖維化均有一定的臨床價(jià)值(P值均<0.001)；將FibroScan分別與GPR、APRI、NFS、FIB-4的AUC進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為1.288、1.057、0.869、0.787，P值均>0.05)。將FibroScan分別與GPR、APRI、NFS、FIB-4聯(lián)合，診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUC均較血清學(xué)模型單獨(dú)應(yīng)用時(shí)明顯提高(Z值分別為1.977、2.076、2.361、2.206，P值均<0.05)。將FibroScan與GPR、APRI、NFS、FIB-4同時(shí)聯(lián)合時(shí)，AUC及95%可信區(qū)間為0.896(0.813～0.950)。5種模型聯(lián)合診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUC最大，F(xiàn)ibroScan聯(lián)合NFS或FIB-4次之(表3，圖1)。

表2 各無創(chuàng)診斷方法與肝纖維化分期的相關(guān)性分析

注：聯(lián)合預(yù)測(cè)因子，F(xiàn)ibroScan+GPR+APRI+NFS+FIB-4。

圖14種多參數(shù)模型及FibroScan單獨(dú)或聯(lián)合診斷肝纖維化的ROC曲線分析

表1 不同肝纖維化程度患者GPR、APRI、NFS、FIB-4及LSM差異比較

表3 4種多參數(shù)模型及FibroScan單獨(dú)或聯(lián)合診斷進(jìn)展期肝纖維化的臨床價(jià)值

注：聯(lián)合預(yù)測(cè)因子，F(xiàn)ibroScan+GPR+APRI+NFS+FIB-4。

3 討論

隨著人民平均壽命及生活水平的不斷提高，與之伴隨的腹型肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥等發(fā)病率亦不斷增高，因此CHB與NAFLD同時(shí)存在于相同患者的現(xiàn)象增多[12-13]。HBV感染與NAFLD之間并無明顯相關(guān)性，HBV感染者發(fā)生肝脂肪變主要與脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)[14]。據(jù)報(bào)道[15]，CHB合并NAFLD患者發(fā)生肝纖維化的程度以及肝硬化、肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于單一的CHB或NAFLD。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期肝纖維化是提高CHB合并NAFLD所致肝硬化、肝癌患者生存率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。肝活組織檢查長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于存在抽樣誤差、手術(shù)并發(fā)癥、醫(yī)療資源消耗以及缺乏動(dòng)態(tài)觀察等缺點(diǎn)，難以作為常規(guī)的檢查手段。

近年來，CHB或NAFLD患者無創(chuàng)肝纖維化血清學(xué)模型成為研究熱點(diǎn)，如GPR、APRI、NFS、FIB-4等。FibroScan是一種在超聲診斷基礎(chǔ)上建立的肝纖維化檢測(cè)方法，具有快速、便捷、非創(chuàng)傷性的特點(diǎn)，且FibroScan評(píng)價(jià)進(jìn)展期肝纖維化的效能優(yōu)于無創(chuàng)血清學(xué)模型[9,16]。但上述無創(chuàng)方法單獨(dú)應(yīng)用時(shí)均存在局限性，可能造成假陽性、假陰性結(jié)果發(fā)生。目前大多數(shù)肝纖維化無創(chuàng)診斷的聯(lián)合研究主要集中于單純的CHB或NAFLD，而無創(chuàng)肝纖維化血清學(xué)模型及FibroScan聯(lián)合對(duì)CHB合并NAFLD患者診斷效能的研究較少。

本研究以肝活組織檢查結(jié)果為依據(jù)，比較GPR、APRI、NFS、FIB-4和FibroScan單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)CHB合并NAFLD患者進(jìn)展期肝纖維化的診斷效能。結(jié)果顯示，GPR、APRI、NFS、FIB-4及FibroScan單獨(dú)應(yīng)用診斷進(jìn)展期肝纖維化均有一定價(jià)值，但其單獨(dú)應(yīng)用的臨床診斷價(jià)值無明顯差異。進(jìn)一步利用多因素二元logistic回歸構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測(cè)因子，將FibroScan分別與GPR、APRI、NFS、FIB-4聯(lián)合診斷CHB合并NAFLD進(jìn)展期肝纖維化，結(jié)果顯示聯(lián)合無創(chuàng)方法評(píng)估進(jìn)展期肝纖維化的AUC優(yōu)于血清學(xué)模型單獨(dú)測(cè)定。其中FibroScan聯(lián)合NFS或FIB-4可使血清學(xué)模型(NFS或FIB-4)特異度上升的同時(shí)，敏感度并無明顯下降；并且亦使FibroScan特異度無明顯下降的同時(shí)，敏感度上升，因此提高了進(jìn)展期肝纖維化的診斷率。而FibroScan聯(lián)合GPR、APRI則分別表現(xiàn)為敏感度或特異度較低，容易造成臨床漏診、誤診的發(fā)生。一般而言，聯(lián)合的指標(biāo)越多，雖可以增加臨床診斷的特異度，但降低了敏感度，且同時(shí)增加了臨床使用的復(fù)雜性。盡管GPR+APRI+NFS+FIB-4+FibroScan共同聯(lián)合診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUC達(dá)到最高，但由于其臨床使用繁瑣，需獲取指標(biāo)較多，特異度尚不足等特點(diǎn)，鑒別進(jìn)展期肝纖維化的最佳組合為FibroScan與NFS或FIB-4兩者聯(lián)合，一定程度上可彌補(bǔ)FibroScan易受腹水、肥胖、嚴(yán)重脂肪變性等因素影響以及NFS、FIB-4特異度較低的缺點(diǎn)，使其與肝臟病理檢查價(jià)值趨近，減少肝活檢患者數(shù)量，同時(shí)對(duì)早期ALT水平正?；蜉p微升高的CHB合并NAFLD患者抗病毒治療的時(shí)機(jī)、藥物療效的評(píng)估以及病情動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)起到一定的指導(dǎo)作用。

綜上所述，F(xiàn)ibroScan、GPR、APRI、NFS及FIB-4診斷進(jìn)展期肝纖維化均有一定的價(jià)值，聯(lián)合應(yīng)用上述指標(biāo)可進(jìn)一步提高診斷進(jìn)展期肝纖維化的效率。但本文為回顧性研究，樣本量有限，后期需擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行多中心、前瞻性的研究，進(jìn)一步驗(yàn)證FibroScan與NFS或FIB-4聯(lián)合應(yīng)用診斷進(jìn)展期肝纖維化的臨床價(jià)值。