乙型肝炎肝硬化患者血漿D-二聚體水平變化的臨床意義

徐 靜， 紀 冬， 王春艷， 付懿銘， 陳松海， 李忠斌， 陳國鳳

1 安徽省阜陽市第二人民醫院 肝臟病科二病區， 安徽 阜陽 236000；2 解放軍總醫院第五醫學中心 肝硬化診療二中心，北京 100039

肝硬化的死亡率和致死率均較高[1]，2009年-2016年，由肝硬化造成的年病死率從10.5%上升至200%[2]。我國乙型肝炎肝硬化約占全部肝硬化病例的66.7%～75%[3]。隨著病情進展，乙型肝炎肝硬化患者一旦進入失代償期，可出現肝功能衰竭、門靜脈高壓及多種并發癥，預后差，死亡率高[4]。早期發現失代償期肝硬化，可以改善乙型肝炎肝硬化患者的預后。

血漿D-二聚體(D-dimer，D-D)是纖維酶水解所產生的一種特異性降解產物，可反映機體纖維蛋白溶解功能。目前血漿D-D水平常用于靜脈血栓形成的診斷與治療[5]。臨床診療中發現，乙型肝炎肝硬化患者往往出現血漿D-D水平升高，尤其是病情較重的失代償期患者。因此本研究旨在探索乙型肝炎肝硬化患者血漿D-D水平升高與患者病情嚴重程度的關系，同時分析其與門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis，PVT)有無相關性，以期指導臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取解放軍總醫院第五醫學中心2018年1月-12月收治的乙型肝炎肝硬化患者。納入標準：(1)患者明確診斷乙型肝炎肝硬化，診斷標準依據《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[6]；(2)檢測D-D水平；(3)所有患者均行增強CT或MRI檢查以評估是否存在PVT，包括肝內門靜脈分支、門靜脈主干、腸系膜上靜脈及脾靜脈。排除標準：(1)患者合并惡性腫瘤；(2)入院時因缺乏相關數據資料，Child-Pugh及MELD評分無法計算；(3)合并其他病因所致肝硬化者。本研究方案經由解放軍總醫院第五醫學中心倫理委員會審批(批號：2019024D)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血清學檢查方法 患者入院第2日清晨抽取空腹靜脈血3～5 ml送至解放軍總醫院第五醫學中心檢驗科，選擇美國ACLTOP500型全自動生化分析儀及其配套試劑，采用免疫比濁法檢測D-D水平。

1.2.2 觀察指標 收集資料包括患者的年齡、性別、BMI、D-D水平、ALT、AST、TBil、Alb、Child-Pugh分級、MELD評分及是否存在PVT。

2 結果

2.1 患者一般資料及實驗室指標比較 共納入500例乙型肝炎肝硬化患者，根據D-D水平分為正常組(D-D≤0.55 mg/L，n=217)和升高組(D-D>0.55 mg/L，n=283)。兩組患者性別、年齡及BMI比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)；而ALT、AST、TBil、Alb、Child-Pugh分級、MELD評分、PVT發生率比較，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 血漿D-D水平與Child-Pugh分級的關系 在D-D水平正常組、D-D水平升高組及全部患者中Child-Pugh C級患者D-D水平均最高，其次為Child-Pugh B級患者，Child-Pugh A級患者D-D水平最低(圖1)。進一步相關性分析結果顯示，D-D水平正常組、D-D水平升高組及全部患者組D-D水平與Child-Pugh分級均呈正相關(r值分別為0.463、0.455、0.677，P值均<0.001)。

表1 兩組患者一般資料及實驗室指標比較

注：a，全部患者；b，D-D正常組患者；c，D-D升高組患者。

圖1不同Child-Pugh分級乙型肝炎肝硬化患者的血漿D-D水平比較

2.3 血漿D-D水平與MELD評分的關系 D-D水平正常組、升高組及全部患者血漿D-D水平與MELD評分均呈正相關(r值分別為0.214、0.756、0.781，P值均<0.05)(圖2)。此外，MELD評分>18的患者(高危)其D-D水平明顯高于MELD評分≤18的患者[(1.80±0.15) mg/L vs (0.18±0.02) mg/L，t=3.071，P=0.002]。

2.4 血漿D-D水平與PVT的關系 共50例乙型肝炎肝硬化患者合并PVT。分析結果顯示，PVT陽性患者的D-D水平明顯高于PVT陰性患者[1.96(0.82～4.91) mg/L vs 0.61(0.19～1.54) mg/L，Z=-6.02，P<0.001](圖3)。繪制D-D診斷PVT的ROC曲線，結果顯示，最佳診斷界值為0.76 mg/L，ROC曲線下面積(AUC)和95%可信區間為0.758(0.719～0.796)，敏感度為86.0%，特異度為57.8%(圖4)。

3 討論

D-D是一種纖維蛋白降解產物，通常在機體繼發性纖溶亢進時升高[7]。目前檢測D-D水平已應用于各種臨床實踐[8-9]，其在排除診斷下肢深靜脈血栓形成和肺栓塞中的應用價值已得到充分肯定[5,10]。本研究分析了乙型肝炎肝硬化患者的血漿D-D水平，發現部分患者血漿D-D水平明顯升高，且與Child-Pugh分級及MELD評分呈明顯的正相關。該結果與之前的幾項研究基本一致。如Drolz等[11]評估肝硬化患者常規凝血參數對新發大出血的影響時發現，肝硬化患者血漿D-D水平明顯升高；Rautou等[12]在肝硬化患者循環微粒組織因子活性增加的研究中也發現肝硬化患者D-D水平明顯升高；Li等[13]對703例肝硬化患者進行了回顧性分析，發現肝硬化患者D-D水平明顯升高，且D-D水平與Child-Pugh評分呈正相關(r=0.219，P<0.001)。該研究還發現D-D水平與MELD評分呈正相關(r=0.207，P<0.001)，MELD評分>15的患者其D-D水平明顯高于評分≤15的患者。Child-Pugh分級和MELD評分是對肝硬化患者肝功能儲備及預后進行量化評估的分級標準，在臨床上應用廣泛。Child-Pugh分級和MELD評分越高，表明肝功能的儲備越差，患者預后越差[14-15]。MELD評分>18通常被劃分為高危患者，住院3個月的病死率在10%以上。本研究結果顯示，MELD評分>18的患者D-D水平明顯高于MELD評分≤18的患者，可見乙型肝炎肝硬化患者病情越重，D-D水平越高，提示血漿D-D水平可能與乙型肝炎肝硬化病情嚴重程度有關。Qi等[16]研究發現血漿D-D水平越高的乙型肝炎肝硬化患者，其病情越重，與本文研究結果一致，且這些患者病死率更高，也支持了D-D水平可能與乙型肝炎肝硬化嚴重程度有關。肝硬化患者血漿D-D水平升高的原因尚不清楚，肝臟是凝血因子合成的場所，失代償期肝硬化患者合成凝血減少，凝血酶原時間延長，打破了人體內凝血-纖溶系統的平衡，機體為了維持這種平衡而進行代償性的調節，使得部分患者可能恰好能夠維持平衡，部分患者可能表現為代償不足，還有部分患者代償過度處于高凝狀態，出現繼發性纖溶亢進，導致血漿D-D水平升高。已有學者[17-18]提出重癥肝硬化患者存在肝內高凝狀態和纖維蛋白沉積，微血栓形成導致門靜脈微脈管系統逐漸閉塞，導致繼發性纖溶亢進，進而引起體內D-D水平升高。然而先前提及的關于肝內高凝的研究大部分都是基于酒精性肝硬化，關于乙型肝炎肝硬化血液凝固和纖維蛋白溶解狀態的報道較少。需要進一步的大樣本研究為乙型肝炎肝硬化肝內高凝與D-D水平之間的關系提供證據。

注：a，全部患者；b，D-D正常組患者；c，D-D升高組患者。

圖2乙型肝炎肝硬化患者血漿D-D水平與MELD評分的關系

圖3 PVT陰性組與陽性組患者血漿D-D水平比較

圖4 D-D診斷PVT的ROC曲線

PVT是肝硬化患者常見的并發癥之一，嚴重的PVT可導致門靜脈高壓，進而引起反復的消化道出血、頑固性腹水及脾功能亢進[19-20]，因此早期發現PVT可以改善乙型肝炎肝硬化患者的預后，提高生存質量。本研究納入500例乙型肝炎肝硬化患者中有50例合并PVT，發生率為10%。Cui等[21]對106例乙型肝炎肝硬化患者進行分析，試圖尋找PVT的預測因素，發現PVT的發生率為12.8%，與本研究相仿。本研究同時發現50例PVT陽性患者較PVT陰性患者有更高的血漿D-D水平，在最佳診斷界值為0.76 mg/L時，AUC為0.758，提示血漿D-D水平可能用于PVT的診斷。Wei等[22]研究也顯示，合并PVT的患者血漿D-D水平明顯高于無PVT者[(261.85±135.00) ng/ml vs (164.15±132.45) ng/ml，P<0.001)]，與本研究結果一致。Malaguarnera等[23]研究同樣支持筆者的研究結果。但Dai等[24]對肝硬化患者D-D水平與PVT關系的回顧性分析發現，PVT陽性與PVT陰性患者D-D水平無明顯差異(P=0.146)；進一步的ROC曲線分析顯示，D-D預測PVT的AUC為0.606(95%可信區間：0.478～0.724，P=0.139)。分析可能原因為Dai等研究的樣本量較少(66例)，且肝硬化病因不單一。肝硬化PVT形成的機制目前尚不明確，除了與肝硬化患者肝內高凝狀態有關外，門靜脈血流緩慢減少、門周淋巴管炎和纖維化的存在均可能起著很重要的作用[25]。

本研究的主要局限在于為回顧性研究，患者可能存在潛在的選擇偏差，但因本研究樣本量相對較大，且基線資料無明顯差異，故此偏差影響較小。

綜上，D-D水平與乙型肝炎肝硬化患者的病情嚴重程度及PVT密切相關，可能作為判斷乙型肝炎肝硬化患者預后的指標；同時PVT患者通常具有較高的D-D水平，因此對于D-D水平升高的患者應警惕合并PVT的可能，及時干預，積極復查，早期發現栓塞的存在，早期治療，有助于改善患者預后。