甲強龍治療重型藥物性肝損傷合并銀屑病1例報告

盧朝秀， 郭 鑫， 越東杰， 吳飛飛

1 長治醫學院， 山西 長治 046000； 2 長治醫學院附屬和平醫院， 山西 長治 046000

1 病例資料

患者男性，31歲，以“全身乏力20余天，尿黃半月，皮膚、鞏膜黃染1周”于2018年3月19日住院。患者既往有“銀屑病”13余年，無高血壓、糖尿病病史；無吸煙、飲酒史；無家族遺傳傾向性疾病。于2009年6月至某中醫就診，給予服用“中藥”(用藥成分不詳)治療3個月，治療期間出現腹瀉，7～8次/d，黃稀便，無腹痛、皮膚黃染、惡心、嘔吐等不適，治療后皮損逐漸縮小接近正常皮膚；后因食“牛肉”誘發皮損，因皮損反復出現，2017年7月再次至當地中醫就診，給予“中藥”(具體不詳)治療6個月，治療期間大便干結，2～3次/d，量少，伴里急后重感，無腹痛、惡心、嘔吐，皮損控制不佳。20多天前出現全身乏力、食欲減退、厭油，伴惡心，無嘔吐，無肝區疼痛，小便正常；半月前發現小便偏黃，量可，無泡沫尿，無尿頻、尿急、尿痛；1周前家屬發現其全身皮膚、鞏膜黃染，無皮膚瘙癢，伴惡心、嘔吐1次，為胃內容物，小便色深黃。體格檢查：體溫36.4 ℃，脈搏79次/min，呼吸17次/min，血壓137/81 mm Hg，神志清楚，肝性面容，全身皮膚黏膜及鞏膜中度黃染，無肝掌、蜘蛛痣；頭部、軀干及四肢伸側可見散在性、邊界清楚、形狀大小不一的紅斑，表面覆有多層銀白色鱗屑，伴瘙癢感(圖1)；肝區無叩擊痛，肝、脾肋下未觸及；心肺腹查體未見異常；雙下肢無水腫；雙側巴比斯基征陰性。入院時肝功能示：前白蛋白108 mg/dl，ALT 1656 U/L，AST 761 U/L，TBil 225 μmol/L，DBil 192.9 μmol/L，IBil 32.1 μmol/L，ALP 146 U/L，GGT 67 U/L，總膽汁酸188.88 μmol/L(肝功能變化見表1)；尿沉渣檢查提示：色深黃、渾濁，膽紅素(3+)100 μmol/L；AFP 7.43 IU/ml；甲型肝炎抗體、戊型肝炎抗體、自身免疫性肝病三項、輸血前檢查項目、腎功能、凝血功能正常；腹部彩超提示：肝臟形態規則，大小正常，表面光滑，實質回聲均勻，膽囊壁毛糙。初步診斷：黃疸原因待查，藥物性肝損傷？銀屑病。入院后臥床休息，還原性谷胱甘肽抗炎護肝,甘草酸鎂、腺苷蛋氨酸退黃及對癥等綜合治療5 d，復查肝功能：前白蛋白較前降低，轉氨酶、TBil、DBil下降不明顯，故考慮加用糖皮質激素治療，方案如下：注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉120 mg，靜點2 d→甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，靜點2 d→甲潑尼龍片(美卓樂)(4 mg/片)20 mg，1次/d，口服9 d→甲潑尼龍片12 mg，1次/d，口服4 d，復查肝功能：前白蛋白363.5 mg/dl，ALT 100 U/L，AST 32 U/L，TBil 50.8 μmol/L，DBil 33.9 μmol/L，IBil 16.9 μmol/L。患者肝功能各項指標均接近正常，皮膚、黏膜及鞏膜無明顯黃染；銀屑病皮損恢復至接近正常皮膚(圖2)。患者好轉出院。

注：a，雙下肢皮損；b，右下肢側面皮損；c，腹部皮損。

圖1患者入院后第13天不同部位的皮損情況

2 討論

在本病例中，該患者的RUCAM關系評分[1]為7分(非初次用藥，服藥時間至起病時間>15 d；停藥至起病時間不詳：1分；ALT由1656 U/L降至239 U/L，下降85.6%：3分；完全排除組Ⅰ和組Ⅱ：2分；有文獻報告：1分)，很可能為藥物性肝損傷。ALT為33倍正常值上限，ALP為1.17倍正常值上限，R值：28.2，根據藥物性肝損傷臨床分型[1]，此病患為肝細胞損傷型藥物性肝損傷。根據藥物性肝損傷嚴重程度分級[1]為3級，重度肝損傷。最終診斷：重型藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM 7分(很可能)，嚴重程度3級；重度尋常型銀屑病；膽汁淤積性黃疸。患者在經過常規治療后，效果不佳，考慮其為急性重型肝細胞型藥物性肝損傷合并重度尋常型銀屑病，轉氨酶、TBil等肝功能指標很高，病情危重，甚至可能進展為肝衰竭,危及生命，在權衡利弊的情況下，加用糖皮質激素治療。在過去幾十年里，許多學者[2-3]對藥物性肝損傷的發病機制、診斷和治療進行了大量研究，藥物性肝損傷的治療仍是一大挑戰。根據《藥物性肝損傷診治指南》[1]治療原則：停用相關可疑致肝損傷藥物，臥床休息，給予降酶、退黃、利膽及維持電解質平衡等綜合治療。目前關于糖皮質激素治療藥物性肝損傷尚未有具體治療方案，僅指出糖皮質激素治療宜用于有自身免疫征象或合并自身免疫性疾病且停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯甚至惡化的患者[4]。

表1 患者住院期間肝功能變化情況

注：a，右下肢皮損；b，雙下肢側面皮損；c，腹部皮損。

圖2患者入院后第20天不同部位的皮損情況

藥物性肝損傷的發病機制涉及遺傳、環境和免疫因素等方面[5]。基于免疫介導的發病機制，皮質類固醇被認為是藥物性肝損傷的潛在治療方法[6]。有研究[7]指出，在嚴重的對藥物性肝損傷合并峰值TBil水平超過5 mg/dl(85.5 μmol/L)患者中，短期使用糖皮質激素是安全的，并能改善肝損傷和患者生存率。此外，值得注意的是，糖皮質激素僅用于“合適”的藥物性肝損傷患者，并不推薦用于常規治療[7]。是否服用皮質類固醇依據肝功能指標(ALT、ALP等)，免疫指標(CD4計數、免疫球蛋白和補體)，感染指標(PCT、CRP等)，凝血指標的改善，尤其是停用可疑藥物后，在常規治療1周左右，血清TBil、轉氨酶水平沒有改善甚至加重的患者，可考慮使用。糖皮質激素的給藥方法有兩種，一種是遞減療法，在幾周內減少每日劑量(甲基強的松龍60～120 mg/d或潑尼松40～60 mg/d，3～5 d，然后潑尼松20 mg/d，每周5～10 mg遞減)；另一種為沖擊療法(甲基強的松龍60～120 mg/d，3～5 d)[3]。此外，考慮病患合并重型尋常型銀屑病，銀屑病目前認為可能與遺傳、環境、皮膚屏障破壞、免疫紊亂及鏈球菌感染等相關[8]。有研究[9]表示，在銀屑病和其他皮膚疾病中發現表皮下糖皮質激素的生物合成減少，從而加重表皮角質細胞炎癥，抑制細胞分化，使局部皮下組織增殖；研究指出銀屑病表皮下皮質類固醇11β脫氫酶同工酶(1HSD11B1)的下調可使皮下的皮質醇減少，突出了內源性皮質醇代謝機制對于維持表皮分化的重要性。研究指出輕至中度型銀屑病的首選治療方案是糖皮質激素聯合維生素D衍生物或者維甲酸類藥物，糖皮質激素能降低自身抗體的自我攻擊，維甲酸類主要調節表皮下角質細胞的功能，兩者聯合用藥在目前看來比較有效和安全；在中至重度銀屑病中，可考慮光線療法或全身用藥，或者聯合兩者治療[10]。糖皮質激素主要有抗炎、免疫抑制、抗休克等作用，是自身免疫性疾病的基本用藥之一，包括紅斑狼瘡、皮肌炎、重癥藥疹等[11]。在銀屑病中，使用糖皮質激素應根據皮損類型、病變部位、面積，以及血中的嗜酸性粒細胞、IgE是否升高，組織學表現有無漿細胞浸潤，如玫瑰花結、界板炎等方面合理用藥，膿皰型、關節炎型和紅皮病型銀屑病若用其他治療無效，疾病仍進展時可考慮系統用糖皮質激素，劑量視疾病而定，待病情穩定、癥狀緩解可緩慢減量至停藥。糖皮質激素的不良反應主要包括感染、糖尿病、高血壓、青光眼、骨質疏松癥、皮膚松解癥、生長發育延遲以及庫欣綜合征等[12-13]。

該文報道了甲強龍治療重型藥物性肝損傷合并銀屑病1例，特別是加用糖皮質激素，肝功能改善明顯，皮膚銀屑病也明顯好轉，具有一定的臨床指導意義，但治療效果是否均來自糖皮質激素尚不清楚。本患者是少見病例，治療效果較好，有一定啟發作用，然而不宜盲從。