常染色體隱性遺傳性多囊腎合并多囊肝1例報告

李嘉林， 陳 銘

1 廣州中醫藥大學， 廣州 510000； 2 廣州中醫藥大學第一附屬醫院 泌尿外科， 廣州 510000

多囊腎是一種常見的單基因先天性遺傳病，可以顯性或隱性方式遺傳[1]。其中，常染色體隱性遺傳性多囊腎(autosomal recessive polycystic kidney disease, ARPKD)較為罕見，通常被認為是由PKHD1突變引起的遺傳同質性疾病，與纖毛功能障礙有關，發病率約為 1∶20 000，多見于嬰幼兒時期，存活至成人者極少[2]，至今國內外仍少有報道。其特征在于腎集合管的非阻塞性梭形擴張和肝臟的導管板畸形，導致進行性慢性腎病和肝臟疾病，包括擴張的膽管、先天性肝纖維化和門靜脈高壓癥(Caroli綜合征)[3-5]。現將收治的1例成年ARPKD女性病例報道如下。

1 病例資料

患者女性，43歲，因“反復乏力、納差2年，下肢水腫1周”于2019年2月1日就診于廣州中醫藥大學第一附屬醫院。患者2年前因乏力、惡心、納差查血肌酐325 μmol/L，彩超結果提示多囊腎、多囊肝(具體不詳)，予對癥處理后病情較前緩解，后反復于門診治療，肌酐呈進行性升高。1周前因勞累后乏力加重，伴胸悶氣促及雙下肢水腫癥狀，遂擬“多囊腎”收入院。入院見患者雙下肢水腫，久坐、行走后癥狀明顯，乏力，無胸悶氣促等不適。既往史：高血壓1年余，最高達170/100 mm Hg，訴規律服用硝苯地平控釋片30 mg，2次/d，血壓控制在130/80 mm Hg左右。家族中父母、兄弟姐妹、子女皆無多囊腎、多囊肝病史。查體：腹膨隆，輕微壓痛，無反跳痛，腹部無包塊。觸診肋下可觸及肝臟約8 cm，脾臟肋下未觸及，Murphy征陰性，肝區無叩擊痛，無移動性濁音。雙腎未觸及，雙腎區輕叩擊痛，雙側輸尿管行程無壓痛，雙下肢中度凹陷性水腫。入院后生化檢查：白蛋白35.8 g/L，血肌酐517 μmol/L，尿素氮15.39 mmol/L。雙腎彩超示：多囊腎并雙腎多發結石(圖1)。肝膽脾胰彩超示：多囊肝，腹腔積液(圖2)。診斷為：(1)多囊腎(ARPKD)；(2)腎終末期疾病，血液透析；(3)多囊肝；(4)高血壓2級(很高危組)。完善相關檢查，于局麻下行左上肢動靜脈瘺成形術，定期行血液透析治療(每周一、周四)；藥物治療上予以控制血壓、護腎、護肝等對癥處理后，患者于2019年4月10日癥狀好轉出院。出院后定期在本院門診就診及電話隨訪，目前一般情況良好。

注：a,腎臟被大小不等的囊性結構取代，其中囊性組織較大者約63 mm×47 mm；b、c,雙側腎臟顯著增大，左腎209 mm×95 mm，右腎200 mm×93 mm，腎包膜不規則，表面凹凸不平，有結節狀隆起，腎臟內部結構不清，無法分辨腎皮髓質和腎竇的關系，未見正常腎實質回聲。

圖1患者腎臟彩超聲像

注：a(多普勒彩超成像)、b(普通B超成像),肝臟體積明顯增大，形態失常，以右肝明顯，肝臟面凹凸不平，肝內密布大小不等的類圓形囊性無回聲區；c(普通B超成像),肝臟囊性組織較大者位于右葉，約82 mm×56 mm，無回聲區間未見明顯正常肝組織。

圖2患者肝臟彩超聲像

2 討論

ARPKD屬于一組先天性肝腎纖維囊性綜合征，是兒童腎臟相關發病率和病死率的重要原因[6]。該病發病機制尚不明確，一般認為是由PKHD1突變引起，目前PKHD1基因突變方式已報道300余種[7]。PKHD1是人類基因組中最大的疾病基因之一，其基因組長度至少為470 kb，包括86個外顯子，該基因位于第6號染色體上，位置為6P21.1-P12，ARPKD則是PKHD1基因突變導致的一種早發性肝腎纖維囊性疾病[8]。近幾年亦有學者[9]通過對小鼠和斑馬魚的功能喪失研究進而提出DZIP1L可能是ARPKD發病機制的第二個基因。該病患者在孕檢或剛出生時即可被確診，25%～30%被確診的新生兒出生不久后即可死亡[10]，幸存者癥狀可呈進行性加重趨勢，并由此引發其他疾病，包括高血壓、腎衰竭、門靜脈高壓、腎和肝纖維化等。所有ARPKD患者都存在肝臟相關疾病[6]。相關研究[11]證明，所有患有ARPKD的患者在出生時均有膽管異常，其主要病理標志是由于原發性導管板畸形伴有周圍纖維化導致膽管發育不全，最終發展為先天性肝纖維化和肝內膽管擴張(Caroli病)等。此類患者主要臨床表現有脾大、腹脹腹痛、胃食管反流、血小板計數低、胃食管靜脈曲張伴有急性出血等癥狀。

目前用于診斷ARPKD的檢查主要包括彩超、CT和MRI等，有研究[4]表明超聲聲脈沖輻射力肝臟和脾臟彈性成像是檢測和量化ARPKD患兒肝纖維化和門靜脈高壓有用的非侵入性生物標志物。CT檢測較超聲更為敏感且精準，但由于價格昂貴且輻射較強，故應用不甚廣泛。MRI敏感度強，無電離輻射，較CT更為清晰，在未來可能成為診療ARPKD的主要非侵入性影像診斷工具。相較于CT、MRI，彩超因其易用性、低成本，仍是目前最為廣泛應用的檢查手段。該患者入院后查雙腎彩超提示：雙側腎臟顯著增大，腎包膜不規則，表面凸凹不平，有結節狀隆起，腎臟內部結構不清，無法分辨腎皮髓質和腎竇的關系，未見正常腎實質回聲，被大小不等的囊性結構取代。且患者父母、兄弟姐妹無腎囊腫疾病史，根據Zerres等[12]提出的修改標準，可診斷為ARPKD。

ARPKD目前治療主要以緩解臨床癥狀為主，暫無有效方法延緩病情進展。一般治療通過改善患者生活習慣以減少對肝腎功能的過度損害；并積極防治并發癥，如高血壓、泌尿系感染、電解質紊亂、急性心肝腎等器官功能性損傷等，注意盡可能減少藥物使用不當引起的肝腎功能損傷增加；早中期ARPKD患者可選擇外科手術，手術治療可明顯減輕患者臨床癥狀，但對腎功能改善不明顯；晚期患者須行腎臟替代療法，主要以血液透析為主，必要時可行腎臟移植術。對于合并多囊肝的患者，治療過程中應注意對肝功能的監測，目前多囊肝的治療以外科手術為主，主要術式包括肝動脈栓塞術、肝部分切除術、肝臟移植術等，可有效緩解患者臨床癥狀、改善患者生活質量，但遠期效果不理想[13]。

成年人ARPKD合并多囊肝病例在臨床上極為罕見，盡早確診、干預可在一定程度上提高患者生存率。目前尚無有效治療手段，主要以積極處理并發癥為主。近年來，隨著人們對ARPKD病理生理學認識的不斷深入，相繼出現了許多針對分子基因遺傳學方面的治療研究，雖然目前暫時缺乏大數據觀察及強說服力的證據，但相信在不久的將來，人類在該病的治療上會有大的突破。