膽囊混合性腺神經內分泌腫瘤合并肝轉移1例報告

張琮琦， 吳 昊， 邢銘軒， 王 武

吉林大學第一醫院 a.第一手術室； b.肝膽胰外一科， 長春 130021

1 病例資料

患者女性，49歲，因“上腹部伴腰背持續性隱痛2個月”于2018年10月25日入本院。既往高血壓病史3年，未治療。肝膽胰CT平掃+三期增強(圖1)提示：平掃下可見肝實質密度減低，低于脾臟，膽囊不大，壁不均勻增厚，反折處顯著；增強掃描可見不均勻延遲強化，膽囊管低位匯入膽總管，膽總管未見擴張，膽囊周圍、肝門區見多發結節樣軟組織密度影，其余未見明顯異常。檢查結論：脂肪肝，膽囊占位性病變考慮膽囊癌伴周圍多發淋巴結腫大。術前影像未發現肝轉移，CA19-9 37.5 U/ml。術前診斷為膽囊癌。診療過程：擬行膽囊癌根治術，但術中探查發現肝臟表面一直徑大小約1 cm灰白色結節突出于Ⅳb段肝表面，考慮膽囊癌肝轉移，膽囊重度攣縮，周圍多發淋巴結腫大，術中送檢快速病理回報：膽囊及肝表面腫物均考慮腺癌，隨行膽囊癌根治術(膽囊+擴大淋巴結清掃+Ⅳb段和Ⅴ段規則肝切除)，術后患者恢復良好。術后慢病理可見混合細胞成分(圖2)，免疫組化結果(圖3)顯示膽囊中分化腺癌混合有低分化神經內分泌癌，低分化區免疫組化為CK7(-)﹑CgA(+)﹑Syn(+)﹑Ki-67(75%+)；肝內腫瘤為神經內分泌癌，免疫組化：CK7(-)﹑CgA(+)﹑Syn(+)，8組及12組淋巴結陽性，切緣陰性。

膽囊內兩種癌細胞相互混合，腺癌約占60%，根據世界衛生組織2010年消化系統腫瘤分類標準[1]，診斷為混合性腺神經內分泌腫瘤(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)(可見腺上皮和神經內分泌成分，每種成分均大于30%，分期為T3N1M1，分級為G3，屬于不分泌激素的無功能性神經內分泌腫瘤)。患者術后1月于腫瘤科行化療。隨訪情況：出院后6個月回訪，行CT平掃+三期增強結果(圖4)提示：肝部分切除術后，膽囊切除術后，肝未見異常密度影，其余未見明顯異常。患者一般狀態良好。

圖1 術前CT檢查可見膽囊占位

注：a，肝腫瘤組織；b，膽囊腫瘤組織。

注：a，膽囊腫瘤組織CgA； b，膽囊腫瘤組織Syn； c，肝腫瘤組織Syn；d，肝腫瘤組織CgA。

圖3免疫組化結果(×40)

2 討論

MANEC是較為罕見的腫瘤，較多發生于胃腸道與肺部，而膽囊MANEC是極為罕見的膽囊惡性腫瘤，膽囊神經內分泌腫瘤約占所有神經內分泌腫瘤的0.000 5/10萬～0.001/10萬[2]，僅少量文獻個案報道[3]。近年來，隨著診斷技術的進步和對腫瘤認識的提高，報道率逐漸提高。

圖4術后隨訪，CT檢查未見明顯轉移

膽囊MANEC的術前診斷比較困難, 所有病例中僅有3.3%～3.7%出現激素相關綜合征[4]。該病缺乏特異的臨床癥狀及影像學表現，活組織檢查又受檢材標本的限制及腫瘤異質性的影響；雖然腹部超聲、CT掃描、磁共振、PET/CT及生長抑素受體顯象可以提供一定的診斷信息, 但最終確診還需依靠病理診斷及免疫組化檢測，而病理檢查經常只能確定一種組織成分，導致診斷不全和治療不理想，所以對診斷來說也是一個挑戰。

MANEC組織起源仍不確定，因為正常的膽囊黏膜不包含類似于胃腸道或呼吸道中的神經內分泌細胞，除了膽囊頸部區域[5]。膽囊內神經內分泌腫瘤的發生目前較多學者認為有三種可能，第一種認為膽囊黏膜在慢性炎癥情況下經常發生胃腸道上皮化生，化生黏膜中包含的神經內分泌細胞可能是神經內分泌腫瘤的來源；第二種假說神經內分泌腫瘤可以直接由內胚層干細胞或具有多向分化潛能的祖細胞產生；最后一種認為腫瘤的神經內分泌成分由管狀腺癌轉化而來，此種推測曾被日本1篇文章報道過[6]。此外在同一區域同時發生兩種不同細胞癌變幾乎是不可能的，本例報道患者推測慢性膽囊炎導致膽囊腸化生進而進展為MANEC。

目前的研究認為MANEC較膽囊腺癌預后差，生存期短，病死率高，5年生存期小于5%，兩種成分中神經內分泌癌惡性程度較腺癌惡性程度高，更易發生轉移。目前對MANEC的整體治療水平并不理想，綜合治療是必然選擇，原則上是以手術為主的綜合性治療。本例患者神經內分泌癌具有更高的侵襲性，術后應以神經內分泌癌的治療為主；目前對于化療還沒有達成一致，Iwasa等[7]的研究表明，使用順鉑和依托泊苷組合可作為其一線化療方案；Oberg等[8]研究顯示，生長抑制素類似物能減少與激素有關的癥狀，同時也具有抗腫瘤作用，是神經內分泌腫瘤較好的治療選擇；程序性死亡受體1等免疫治療，目前處于臨床研究階段，為MANEC的治療提供了一個新的方向。