國內外兒童乙型肝炎疫苗接種策略的差異

沈 軍， 趙 超

1 復旦大學附屬兒科醫院 感染傳染科， 上海 201102；2 復旦大學上海醫學院 醫學分子病毒學實驗室， 上海 200032

乙型肝炎疫苗接種，是全球最終消滅乙型肝炎的最有效方法[1-5]。我國的乙型肝炎疫苗工作，取得了舉世矚目的成就，乙型肝炎疫苗覆蓋率達99%以上，其中最重要的環節是對母親為HBV陽性的新生兒主被動聯合免疫方案，減少了大量圍產期感染病例，至2014年我國5歲以下兒童HBsAg陽性率僅為0.3%[6]。然而國內目前乙型肝炎每年報告的病例數約100萬例[6-8]，慢性HBV感染者約7000萬例，其中慢性乙型肝炎患者2000萬～3000萬例；并且5%～10%的個體對現有疫苗無應答[1-2,9]；同時部分兒童完成系列接種并產生保護抗體后，隨時間推移抗體水平逐漸下降至10 mU/ml以下；因此，有乙型肝炎暴露高度危險和特殊兒童仍存在感染風險；我國兒童乙型肝炎疫苗接種工作存在進一步可加強的空間。

1 針對暴露高度危險、特殊和免疫失敗兒童的乙型肝炎疫苗接種問題

1.1 進一步明確和細化兒童乙型肝炎疫苗接種策略

根據中華醫學會肝病學分會和感染病學分會制訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]、國家衛生計生委辦公廳印發的國家免疫規劃疫苗兒童免疫程序及說明(2016年版)[10]，可以明確：所有新生兒都應接種乙型肝炎疫苗，不管母體HBsAg情況。一般在嬰兒出生后當天、1月齡和6月齡，接種3劑(即0、1、6方案)。

危重癥新生兒，如極低出生體重兒、嚴重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，若母親無HBV感染證據，應在生命體征平穩后盡早接種第1劑乙型肝炎疫苗，第2劑乙型肝炎疫苗和第3劑乙型肝炎疫苗可在2月齡(或與第1劑間隔≥28 d)和6月齡接種。完成基礎免疫后，一般無需檢測抗體生成情況。

若母親HBsAg陽性或不詳，采取主被動聯合免疫，即出生后12 h內，在2個不同部位對新生兒同時給予乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)(100 U)。第2劑乙型肝炎疫苗需與第1劑間隔≥28 d，第3劑與第2劑間隔≥60 d。第3劑1～2個月后進行HBsAg和抗-HBs檢測。

參照2015年世界衛生組織(WHO)慢性乙型肝炎指南[1]、2015年加拿大疫苗咨詢委員會建議[2]、2017年WHO立場文件[4]、2018年美國肝病學會指南[5]、UpToDate臨床顧問在線數據庫[9]，進一步明確和細化如下。

1.1.1 新生兒的處理 明確以出生體質量2 kg為界限，若母親無HBV感染證據，出生體質量≥2 kg，按0、1、6方案。<2 kg嬰兒，如嬰兒一般狀況良好，可在出院時或1月齡接種第1劑，在2月齡(或與第1劑間隔≥28 d)和6月齡分別接種第2劑和第3劑。若母親HBsAg陽性或不詳或存在其他HBV感染證據(HBV DNA陽性、HBeAg陽性、已知慢性乙型肝炎感染)，均采取主被動聯合免疫：出生后12 h內，在2個不同部位對新生兒同時給予乙型肝炎疫苗和HBIG(100 U)；出生后12 h內接種乙型肝炎疫苗后，需再接種3劑(共4劑)，分別在1月齡、2月齡和7月齡接種。UpToDate臨床顧問在線數據庫中建議：分別在1月齡、2～3月齡和6月齡，或2月齡、4月齡和6月齡接種。

1.1.2 嬰兒隨訪檢測HBsAg和HBsAg抗體 母親HBsAg陽性或存在其他HBV感染證據，建議完成第3劑乙型肝炎疫苗1～2個月后進行HBsAg和抗-HBs檢測。9月齡內由于存在HBIG會影響檢測結果，存在一過性HBsAg的可能[9-10]。

1.1.3 嬰兒接種疫苗的選擇及疫苗互換性問題 所有嬰兒的第1劑乙型肝炎疫苗均為單價疫苗，其后部分嬰兒因各種原因會自費接種進口乙型肝炎聯合疫苗(DTaP、Hib、IPV、甲型肝炎聯合疫苗)，這些嬰兒可能會共接種4劑乙型肝炎疫苗(因DTaP和IPV疫苗在2月齡、4月齡和6月齡接種)，增加了1劑乙型肝炎疫苗，但其免疫效果基本與單獨接種3劑單價乙型肝炎疫苗相同；如果母親無HBV感染證據，完成系列接種后，嬰兒無需檢測抗體生成情況。

盡量使用同一廠家生產的疫苗，特別是系列接種的前3劑。如原有疫苗無法獲得，或不清楚，按現可獲得乙型肝炎疫苗接種。目前的研究提示，用不同生產商出品的乙型肝炎疫苗完成基礎免疫系列接種，疫苗的安全性或免疫原性無不良影響。接種劑量按照疫苗說明書進行。

1.1.4 補種問題 如需補種乙型肝炎疫苗，可按照國家乙型肝炎疫苗免疫程序進行補種。個別嬰兒生后因各種原因未接種或未完成乙型肝炎疫苗3劑的全程接種；偶有未知或不確定疫苗接種狀態；一部分嬰幼兒或兒童血清學檢查結果無充分免疫應答或抗體逐漸降至保護性水平以下(抗-HBs<10 mU/ml)；或懷疑既往接種不規范：兩劑的接種間隔時間過短(第1劑和第2劑的接種間隔<4周；第2劑和第3劑的接種間隔<8周；或第1劑和第3劑的接種間隔<16周)；出生后3劑基礎免疫系列接種最后一劑的時間早于24周齡；原有接種方法和(或)部位不正確：非肌肉注射，在大腿前外側或三角肌以外部位接種。

對錯過接種的兒童，無需重新開始整個乙型肝炎疫苗接種程序，也無需增加額外劑量，進行補種即可。例如首劑接種后中斷或錯過時間，盡快接種第2劑，至少間隔2個月后接種第3劑；如第2劑接種后中斷或錯過時間，盡快接種第3劑即可。

其余需補種兒童，建議補種方案有2種：再次接種1劑后，1～2個月進行HBsAg和抗-HBs檢測；或完成3劑基礎免疫系列接種后，1～2個月進行HBsAg和抗-HBs檢測。

補種疫苗劑量為10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，或20 μg中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)細胞重組乙型肝炎疫苗。

1.2 特殊兒童乙型肝炎疫苗接種 免疫功能受損(包括HIV感染、使用激素或免疫抑制劑)、造血干細胞移植、器官移植等患兒，可能對乙型肝炎疫苗產生的免疫應答減弱。建議在接種最后1劑基礎乙型肝炎疫苗系列后1～2個月，或在補種后1～2個月，進行血清學檢查(抗-HBs)來確定是否需要復種。抗-HBs<10 mU/ml嬰幼兒或兒童需加強接種。

國內目前尚無對特殊兒童乙型肝炎疫苗接種劑量的最佳推薦。建議可按照正常基礎免疫程序劑量10 μg接種。根據2017年WHO乙型肝炎疫苗立場文件[4]，兒童疫苗一般含5～10 μg的HBsAg，成人疫苗一般含10～20 μg的HBsAg，在免疫移植和透析成人中的劑量為40 μg，嬰幼兒、兒童和青少年劑量應是成人劑量的50%以下。以此，在18周歲以下特殊嬰幼兒、兒童、青少年中，乙型肝炎疫苗的基礎免疫和加強免疫可按比例提高為10～20 μg。由于目前在意外接種成人劑量乙型肝炎疫苗的兒童中，并未發現不良反應，20 μg(較現有基礎免疫劑量增加1倍)的劑量能否增加特殊兒童的保護性抗體產生率，有待更多的證據。

部分特殊兒童，如短期內手術、器官移植、免疫抑制治療、抗-HBs<10 mU/ml兒童，能否參考成人乙型肝炎加速初次免疫程序：即以基礎免疫劑量，注射程序為0(初次接種日期)、1(初次接種后1個月)、2(初次接種后2個月)，并于初次接種后12個月進行第4次加強免疫，共4次；成人乙型肝炎快速免疫保護：即以基礎免疫劑量，注射程序為0(初次接種日期)、7(初次接種后7 d)、21(初次接種后21 d)，并于初次接種后12個月進行第4次加強免疫，共4次。特殊兒童人群中的加速初次免疫程序和快速免疫保護方案，需要更多的探索。

1.3 免疫失敗兒童乙型肝炎疫苗接種的探索 5%～10%的個體對現有疫苗無應答；有乙型肝炎暴露高度危險兒童，是乙型肝炎易感人群。無應答者可能是因遺傳原因而缺乏應答的健康個體，也可能是有慢性腎病和免疫抑制狀態等基礎疾病、接受血液透析的患者。在UpToDate臨床顧問中，推薦已經開始血液透析或免疫功能受損的成人患者采用更大劑量的疫苗。

目前，UpToDate臨床顧問對于所有基礎乙型肝炎疫苗系列接種后抗-HBs應答不充分的健康個體，推薦額外接種1次或多次。在額外接種1劑后，15%～25%的個體有充分抗體應答；而額外接種3劑后，50%的個體有充分抗體應答；建議重復給予3劑并在2～3個月后復查。仍無法產生應答的個體，不建議進一步接種疫苗，需查HBsAg以除外已存在感染。有學者認為可適當加大劑量或更換疫苗品種，但需要更多的探索[9,11]。

完成系列接種并產生保護抗體后，一般認為疫苗的保護效應估計可持續長達30年，隨著時間推移，抗-HBs水平逐漸下降至10 mU/ml以下，但疫苗仍可保護接種者不感染HBV，原因是記憶細胞的激發(能夠在病毒攻擊時引發回憶應答)和長期的細胞免疫仍存在[1-2]，然而部分兒童依然存在被急性感染的風險(可能來自不同毒株)。筆者在臨床中遇到已經完成基礎系列接種且在接種后數年內存在抗-HBs有效保護，但后來可能因為家庭內暴露而發生急性感染的數名兒童。

國外有研究在對乙型肝炎疫苗接種后產生充分抗-HBs應答但仍感染HBV的嬰兒中，發現了HBV S基因突變株。在免疫壓力[乙型肝炎疫苗和(或)HBIG]下，母體體內HBV進化產生S基因突變株，且突變株具有傳染性，導致嬰兒接種疫苗產生的抗-HBs不能有效保護S基因突變株HBV感染。在所有已接種乙型肝炎疫苗的嬰兒中，不足5%存在這些突變株，只有10%～40%的疫苗接種失敗可歸咎于HBV S基因突變株[9,12-13]。但不應因擔憂疫苗導致S基因突變株而改變或延誤疫苗接種，常規乙型肝炎疫苗接種的益處仍非常明顯。有必要持續監測突變株的流行率及常規疫苗的保護效力，并進一步研制效力更高且能規避此類突變的新疫苗。

2 其他涉及我國兒童乙型肝炎疫苗接種的問題

2.1 加強國產聯合疫苗的研發 目前國產單價乙型肝炎疫苗是我國主要使用的乙型肝炎疫苗(表1)，并納入國家計劃免疫程序和免費疫苗。乙型肝炎疫苗可與甲型肝炎、白喉、破傷風類毒素、無細胞百日咳、脊髓灰質炎滅活疫苗、b型流感嗜血桿菌疫苗聯合，組成聯合疫苗。多價疫苗的免疫原性與單價疫苗相似，能減少接種次數，從而提高依從性。但目前國內尚無國產聯合疫苗上市，需努力研發適合中國兒童病原學特征、疫苗政策和社會經濟狀況的國產聯合疫苗。

2.2 兒科臨床參與兒童疫苗接種的探討 兒科臨床對兒童感染性疾病的理解和感知，可以幫助疫苗的研發和推廣。如筆者所在科室前輩曾協助國家有關部門對國產麻疹、脊髓灰質炎疫苗的研發；設立國內首家由兒科醫生咨詢并接種的乙型肝炎疫苗門診，并開展系列乙型肝炎疫苗阻斷研究，為乙型肝炎疫苗推廣做出了一定的貢獻[15-16]。因此，可以鼓勵國內兒科臨床適當參與兒童疫苗接種實施和疫苗的研發，臨床和有關疫苗研發及政策制定部門進一步合力與互動，可能有助于進一步加強我國兒童乙型肝炎疫苗接種工作，也可在乙型肝炎疫苗接種途徑探索等方面，為兒童提供更多實踐數據[17]。

表1 國內使用乙型肝炎疫苗的生產廠家和接種對象[14]