人工智能在卒中診療的研究和應用：曙光初現，任重道遠

王擁軍，李子孝，丁玲玲

卒中已經成為全球導致死亡的第二大原因，每年新發患者高達1370萬[1]。中國是全球卒中負擔最重的國家之一，現有卒中患者1494萬人，每年新發病例330萬人[2]。在我國醫院收治的神經系統疾病患者中，卒中患者占比高達66.5%[3]。卒中診治的醫療服務負擔重，需求量大，卒中專業醫師短缺[4]。我國遵循指南的卒中急性期和二級預防治療取得一定程度改善，但是包括溶栓和心房顫動抗凝在內的治療措施執行率仍僅為18.3%和21.0%[5]。傳統的基于臨床路徑等的醫療質量改進工具可改進卒中醫療質量和改善患者預后[6]，但對臨床醫師專業知識和技能的更新要求較高。在臨床研究方面，包括臨床電子病歷、檢驗信息、影像特征、蛋白組學和基因組學等多維度卒中研究隊列形成海量數據，對傳統的統計分析帶來巨大的挑戰[7-9]。同時卒中新的治療技術，如血管內治療技術，對患者結局有顯著的時間依賴性，患者越早獲得干預，預后越好[10-11]。如何快速評估潛在適宜干預的患者對臨床決策和患者結局有著重要影響。

人工智能（artificial intelligence，AI）作為計算機科學的一個分支，包括研究、開發用于模擬、延伸和擴展人類智能的理論、方法、技術和應用系統。1956年，在美國漢諾斯小鎮召開的達特茅斯（Dartmouth）會議中首次提出了人工智能，開啟了人工智能元年。近年來隨著深度學習、卷積神經網絡、自然語言處理等人工智能算法的不斷成熟和應用，基于臨床大數據的人工智能診療決策技術研究和應用日趨成熟。人工智能在急性神經功能障礙患者頭顱CT診斷[12-13]、顱腦損傷急性期意識障礙患者的腦電監測[14]等神經系統疾病診斷和評估方面取得了顯著進步。在卒中領域，人工智能已逐漸應用于影像評估、臨床輔助決策和預后預測等多個方面。

1 人工智能在卒中診療：曙光初現

1.1 快速、高效的醫學影像分析 醫學影像作為人工智能在醫學領域應用的最早和最重要領域之一，因其快速、高效、重復性高、可定量、低成本等優勢，在醫學研究和臨床實踐中得到廣泛應用。神經影像是卒中診斷及治療決策的重要依據。目前在卒中領域，美國食品藥品監督管理局批準的人工智能軟件均為基于醫療影像研發的輔助診斷工具。依據頭顱CT影像特征對卒中的早期分診和診斷至關重要。在Titano等[12]的研究中，對于急性神經功能障礙患者，通過機器學習算法判讀顱腦CT影像僅需1.2 s，比放射科醫生快約150倍。快速識別顱內大血管閉塞對急性缺血性卒中患者血管內治療的決策至關重要。基于人工智能算法開發的Viz.ai's Contact、Brainomix和RAPID軟件是目前主要應用于檢測急性缺血性卒中患者大血管閉塞的影像輔助診斷工具，通過自動化算法實現快速檢測、診斷，提高放射科醫生對神經影像解釋的速度和準確性，幫助醫生快速識別需要血管再通治療的患者[15]。隨著經過專業醫師標注的醫學影像大數據的積累，通過人工智能技術分析神經影像不僅可以緩解醫生的工作壓力，而且有助于對醫學影像信息進一步深入挖掘，從而發現新的影像組學特征，探索病因、發病機制，推薦診療方案和預測患者預后。

1.2 基于循證的臨床決策支持系統 如何架起指南推薦和臨床實踐的橋梁，使卒中患者能獲得基于循證證據的治療方案，對于改善卒中醫療質量和患者結局至關重要。臨床決策支持系統（clinical decision support system，CDSS）可以利用計算機技術及時、高效地實現人類專家智能和循證知識的模擬和延伸。隨著深度學習、自然語言處理等人工智能技術的發展，出現了IBM Watson等新一代基于人工智能的CDSS[16]。將人工智能技術和CDSS相結合（AI+CDSS）可能成為未來解決醫療資源短缺以及改善醫療質量、促進醫療服務優質化和同質化的有效模式。CDSS結合到電子病歷系統等信息系統，自動發出警示是能夠實現有效臨床干預的重要途徑，也是醫院信息化建設的重要發展方向[17]。目前在腦血管病領域，CDSS的研發主要集中在卒中診斷[18]、抗栓治療[19]、心房顫動抗凝治療[20]等方面。BioMindTM“天澤”腦血管病診療輔助決策系統是第一個專門針對卒中研發的包括診斷、治療及風險預測等卒中院內綜合干預措施的CDSS，有待通過臨床研究驗證其有效性。CDSS的推廣應用對于解決基層醫院卒中疾病負擔、提升基層醫務人員診療能力等方面可以發揮巨大的推進作用。

1.3 探索卒中的風險及預后預測模型 目前已有研究通過人工智能算法來預測卒中風險。對于心房顫動患者，通過卷積神經網絡分析心電監測預測卒中風險的ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.7，優于傳統的CHA2DS2-VASc評分（AUC為0.5）[21]。通過人工智能技術分析頸部血管超聲，評估脂質核心、纖維帽和鈣化組織等應用于卒中風險的評估也可獲得良好的效果[22]。在預后預測方面，深度神經網絡模型預測急性缺血性卒中患者3個月mRS評分的AUC顯著高于傳統洛桑急性卒中登記分析（acute stroke registry and analysis of Lausanne，ASTRAL）評分（0.888 vs 0.839，P＜0.001）[23]。目前用于卒中風險及預后預測的人工智能算法開發尚處于探索階段。未來集成電子病歷數據、影像組學、蛋白組學及基因組學等多組學數據建立人工智能預測模型具有巨大的臨床應用前景，有望能夠為患者帶來良好的獲益。

2 人工智能在卒中診療：任重道遠

2.1 優質臨床數據是開發人工智能工具的重要基礎 在卒中領域，人工智能應用工具的開發依賴于優質、標準化的臨床數據。但是，目前多中心，經專家標注過的，針對不同卒中亞型和發病時期，覆蓋臨床、影像、血液、基因以及患者結局等多維度信息的高質量數據集非常匱乏。在訓練人工智能算法時需要綜合考慮數據異質性等問題。與人工智能在其他病種的影像研究中遇到的問題一樣，在卒中領域人工智能算法的性能受到各種因素的影響，如影像成像設備、制造商、采集參數、運動偽影等。并且臨床實踐產生的數據存在大量非結構化的數據，利用較為困難，比如記錄醫療過程的電子病歷，文本的挖掘依賴自然語言處理（natural language processing，NLP）技術[24]。此外，數據的共享和利用少，數據的共享隱私、安全、所有權和使用權界定等均是制約獲得優質臨床數據的重要因素。通過優化、整合卒中臨床、生物樣本和影像等公共數據資源可以為建立卒中人工智能大數據平臺奠定良好的數據基礎。

2.2 金標準是影響人工智能算法性能的關鍵在醫療人工智能算法開發過程中需要明確定義訓練集和測試集，金標準數據集的選擇對人工智能算法的性能至關重要。如果開發數據集是基于未經驗證的報告，則會造成“廢進廢出”（garbage in，garbage out）。金標準的制定通常需要大規模、高質量的專家級別的人工標注。人工智能標注工具的開發可以部分緩解所需耗費的人力及時間。無監督學習則可以通過分析大量未標記的數據以識別數據中的隱藏模式或結構，這大大增加了可分析的數據量，如醫院電子病歷系統數據等，但可能會降低數據的質量和可解釋性。半監督學習可以同時使用標注數據及未標注的數據，從而盡量減少人力投入，并提高準確性。

2.3 提升人工智能算法的可解釋性 目前的人工智能算法尚未為廣泛應用于臨床實踐做好準備，除了評估人工智能算法的臨床適用性之外，各種機器學習模型的“黑箱（black box）”是一個重要的限制因素。應用于臨床的人工智能算法需要具備“可解釋性”，說明算法是如何得出結果的，反映每一個特征對模型的影響力，提升結果的可信度[25]。探究深度學習的可解釋性，打開“黑箱”是研究工作者一直致力解決的問題。SHAP（SHapley Additive exPlanation）可以對每個預測樣本產生一個預測值（SHAP值），反映特定特征對模型決策的貢獻程度[25]。類激活映射（class activation map，CAM），也稱為注意力圖（attention map），具有可視化和定位能力，可以在任何給定的圖像上對預測依據進行可視化處理，突出顯示具有區分性的部分，從而提供可解釋性[26]。

2.4 人工智能工具的臨床價值驗證 基于人工智能算法開發的工具、產品對改善卒中醫療服務質量和患者結局的臨床價值，需要嚴謹和科學的臨床研究來評價。比如評估缺血性卒中急性期缺血半暗帶的RAPID軟件，通過國際上數項大型缺血性卒中急性期再灌注治療臨床研究的驗證，為拓寬再灌注治療時間窗和改善患者結局提供了強有力的證據，使得RAPID軟件在臨床實踐的應用得到了國際上廣泛認可[11]。

盡管人工智能在卒中診療的研究和臨床應用，尤其在影像分析、診療決策和預后預測等方面曙光初現，但是在優質和金標準的卒中臨床數據集、結果的可解釋性和臨床價值驗證方面，仍存在重大挑戰，任重道遠。人工智能在卒中領域的轉化應用研究，需要以臨床需求為目標導向；制定規范的研發及評價策略；建立標準化的臨床研究數據、產品研發和評價醫院網絡；利用深度學習等人工智能技術開發新的卒中診療輔助決策工具及風險預測工具；通過嚴謹的臨床研究評價驗證其有效性，以實現人工智能產品在臨床實踐中的有效落地（圖1）。

圖1 人工智能在卒中的轉化應用策略