腦皮質表面鐵沉積研究進展

李夢，李國忠，鐘鏑

鐵沉積指含鐵復合物（主要是含鐵血黃素）沉積在人體組織內。腦皮質表面鐵沉積（cortical superficial siderosis，cSS）是指血液分解產物含鐵血黃素局限在蛛網膜下腔、軟腦膜或大腦皮層表面而形成的線樣沉積物。最近十余年研究證實cSS是淀粉樣腦血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）的一個重要特征，而且與CAA相關的癥狀性顱內出血及認知功能障礙等相關[1]。以往cSS只能通過尸檢明確診斷，但近年來對鐵成像敏感度高的MRI技術發展迅速，如T2*加權梯度回波序列（gradient recalled echo，GRE）和磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI），臨床醫師可通過在MRI上的特征性表現--腦皮質表面線樣低信號來診斷cSS[2]。近年來，關于cSS的研究逐步成為熱點，但國內鮮有報道。本篇文章將圍繞cSS的發病機制、臨床表現、影像學檢查方法和臨床意義等進行綜述。

1 定義

根據病因、發病機制與臨床表現的不同，中樞神經系統表面鐵沉積癥可分為兩類：經典的中樞神經系統表面含鐵血黃素沉積癥（superficial siderosis，SS）和局限在蛛網膜下腔和大腦皮質表面的SS。經典的中樞神經系統表面SS由Hamill等[3]于1908年首次描述，主要影響的部位為幕下區（小腦、腦干、顱神經和脊髓）[4]，典型表現為緩慢進行性感覺神經性聽力損傷、小腦共濟失調和皮質脊髓束癥狀，并且只有不到50%的病例能找到明確的出血來源，被稱作經典型中樞神經系統表面SS[5]。在近十余年中，研究者發現另一類局限在蛛網膜下腔和大腦皮質表面的SS，它的發病機制和臨床表現等方面都與經典的SS有很大差別[6]，故將其定義為cSS，它在此前也被稱為局限性SS[7]。在影像學上，按照累及腦溝回的范圍，cSS被分為局灶性cSS（≤3個腦溝回）和播散性cSS（≥4個腦溝回）兩種類型[8]；按照病灶的數量分為單灶性（≤1處病灶）和多灶性cSS（≥2處病灶）[9]。cSS可有一系列不同的病因和臨床表現，但在老年人群中，它可作為與年齡相關腦小血管疾病CAA的一個重要特征。現證實cSS和一系列特征性的臨床表現明確相關，包括短暫性局灶性神經樣發作（transient focal neurological episodes，TFNE），并且與未來顱內出血（intracerebral haemorrhage，ICH）風險和認知功能障礙相關。因此，隨著MRI技術的發展，cSS對CAA和其他疾病鑒別診斷、預測腦出血風險及指導治療均有重要的作用。

2 流行病學

cSS能夠在沒有任何神經功能缺損癥狀的健康體檢人群中檢出。隨著對鐵敏感的相關MRI技術的發展及研究人群范圍的擴大，cSS的檢出率逐年增高。在正常人群中，2005-2006年以鹿特丹市人群為基礎（1062例，平均年齡69.6歲）的前瞻性研究發現cSS的患病率為0.7%，且患者cSS病灶附近均存在腦微出血[10]。2011-2016年以奧姆斯特德縣50～89歲1412例人群為基礎的研究中，cSS的患病率為0.92%，經典型SS患病率為0.14%[11]。2003-2012年哈佛大學麻省總醫院313例CAA患者的隊列研究中，≥2處cSS病灶患者在CAA中患病率為21.1%[9]。2013-2016年一項歐洲多中心隊列研究中，通過修訂后的波士頓標準納入302例CAA患者，cSS的患病率為40%[12]。在ICH患者中，2004-2009年里爾大學醫院對313例＞18歲的ICH患者的前瞻性隊列研究中，cSS的患病率為19%[13]。在認知障礙患者中，2006-2016年卡羅琳斯卡大學醫院針對1504例接受癡呆調查的記憶門診患者的研究中，cSS的患病率為2.7%，其中局灶性cSS為2.2%，播散性cSS為0.5%；其中血管性癡呆患者的cSS患病率最高（13%），其次是阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）（5%）[14]。在一項納入3218例有認知功能障礙患者的薈萃分析中，cSS患病率為3.4%[15]。

以上研究由于患者基線水平人種、年齡及成像技術等不同，結果可能存在差異。目前國內的調查數據較少，尚無權威或可參考的數據。

3 發病機制與病理

cSS發病機制尚未明確。經典型的SS被認為是由于外傷、腦腫瘤或血管畸形等導致的蛛網膜下腔反復出血所致[16]。與經典型SS發病機制不同，研究表明CAA是導致cSS的最主要原因[17]。散發性CAA是一種常見的與年齡有關的小血管疾病，由β-淀粉樣蛋白沉積在大腦皮層的小動脈、微動脈、毛細血管壁和軟腦膜血管造成[18]。目前研究認為CAA引起cSS的機制可能涉及：①原發性機制：血流從脆弱的軟腦膜血管或受CAA影響的皮質表面血管流出引起急性凸面蛛網膜下腔出血（convexal subarachnoid hemorrhage，cSAH）；②繼發性機制：由于一處或多處大腦腦葉顱內出血的擴張或血液滲出后遷移，出血并不發生在原位[9]；③由皮質微梗死的出血轉化形成。

在CAA患者中，急性cSAH先于cSS發生，這一機制被Koeppen等人[19]通過對兔腦池內注射自體紅細胞復制出SS模型的實驗證實，反復、少量cSAH會導致表面鐵沉積癥。多年來這一機制被廣泛接受。然而，最近的臨床研究發現cSS多來自遠處ICH（通常在相反的半球），甚至沒有任何ICH，這提示cSS的形成可能存在其他發病機制。有研究支持從腦葉表面破裂的腦葉ICH流至蛛網膜下腔或心室，腦室多個軟腦膜動脈破裂可導致蛛網膜下腔和腦實質內的血腫相連[20]。這些觀察結果可能有助于解釋cSS與未來ICH風險之間的關系；cSS（尤其是播散性）可能間接反映出許多廣泛分布的、受進展性CAA損害的軟腦膜血管，為未來的ICH提供了多個起始位點。

cSS和腦微出血的關系也尚未明確。一些研究顯示cSS和腦微出血數量正相關，另一些研究卻未證實cSS和腦微出血存在相關性。一項麻省總醫院的研究表明，cSS更嚴重的CAA患者腦微出血數量卻更少，提示cSS和腦微出血可能來源于不同血管病理機制[21]。

近年來研究發現cSS和APOE ε2、APOE ε4基因型正相關，而APOE ε4基因型和AD及非出血性CAA相關[22]，因此學者提出CAA和AD可能存在相似的發病機制導致cSS及β-淀粉樣蛋白沉積[23]。Na等[24]研究提出在認知功能障礙人群中，攜帶APOE ε2基因型的患者可能生成更多cSS，并且未來顱內出血風險上升。

cSS病理過程，主要有以下5個階段：①蛛網膜下腔慢性或間隙外滲性出血并通過腦脊液擴散；②紅細胞溶血；③血紅素接觸腦組織；④血紅素代謝成游離鐵、鐵蛋白和含鐵血黃素；⑤損傷神經組織。CAA相關的cSS一般發生在大腦凸面的皮質內，這也解釋了為什么這部分患者缺乏典型SS的臨床癥狀。顯微鏡下可見含鐵血黃素沉積，神經元喪失，反應性膠質細胞增生，細胞內可見卵型小體及軸索脫髓鞘改變[25]。

4 皮質表面鐵沉積的臨床表現

TFNE是CAA的一個特征性臨床表現，也被稱為淀粉樣發作。Charidimou等人[26]研究發現約14.5%的CAA患者出現TFNE，出現TFNE患者與未出現TFNE患者相比，存在cSS的比例更高（50% vs 19%），造成這種現象可能的原因是鐵沉積在大腦皮質表面對皮質的壓力或局部血管痙攣。TFNE典型臨床癥狀是短暫的（持續數分鐘至數小時的）、反復發作的一系列感覺異常、麻木或感覺減退，在數秒至數分鐘內快速蔓延，又在數秒至數分鐘內迅速消失[27]。CAA相關的TFNE與TIA、先兆性偏頭痛和癲癇有時表現相似，而TFNE和早期癥狀性腦葉顱內出血相關，抗血栓治療可能對TFNE患者造成不良結局，因此早期鑒別TFNE與其他臨床表現尤為重要。

5 影像學檢查方法

cSS在MRI上呈像來源于以含鐵血黃素為主的順磁性血液分解產物，它們引起磁場分布不均而在T2*-GRE和SWI序列上表現為沿大腦溝回表面分布的線樣低信號。對cSS的檢測，需依據序列的類型和參數，包括空間分辨率、回波時間、層面厚度和磁場強度。最近的多項研究顯示，SWI對cSS檢測的敏感性優于GRE。多數cSS在T1WI不能被檢測到，T2WI偶爾能夠顯示[2]。為了更好將cSS指標量化，有研究將多灶性cSS按是否累及雙側大腦半球建立分級系統[9]，有助于探索其發病機制和判斷未來ICH風險。目前除尸檢外，cSS的檢測和量化都需影像學支持，故有待對鐵敏感的影像學成像技術進一步發展，從而有助于cSS早期診斷和量化評估。

6 腦皮質表面鐵沉積的臨床意義

6.1 腦皮質表面鐵沉積對淀粉樣腦血管病患者復發出血風險的預測 cSS，特別是播散性cSS，增加了CAA患者未來癥狀性ICH的風險，研究表明播散性cSS和cSAH是CAA患者早期ICH復發的獨立危險因素[28]，因此cSS可以對CAA患者進行未來出血風險分層，指導治療與評估預后。播散性cSS可能在臨床中成為監測易患ICH患者的重要檢測指標[13]。有研究表明多灶性cSS可能由分散的出血病灶引起[9]，雙側大腦半球存在多處cSS的CAA患者存在更多的腦葉微出血，提示新的多灶性cSS分級評分系統可能對臨床預測ICH復發有益。最新研究顯示cSS與CAA相關出血及不良功能預后相關[12]，并且cSS是CAA患者腦葉ICH復發的最重要危險因素[29]，這更進一步凸顯了cSS在預測CAA患者復發出血風險和不良預后方面的重要性。雖然現在沒有有力的觀察性研究的證據顯示CAA相關cSS患者應避免應用抗血栓藥物，然而，多項研究的結果基本確定cSS增加了CAA患者未來ICH的風險，因此抗血栓藥物可能進一步增加此類患者的出血風險，需要臨床醫師綜合評估后作出決策。

6.2 腦皮質表面鐵沉積與認知功能障礙的關系cSS患者可表現為輕到重度認知功能障礙[15]。多項以認知功能障礙患者為樣本的研究中，cSS在認知功能障礙和AD患者中比在健康人群中更常見[30-31]。Mendes等人[32]研究發現在認知障礙患者中，cSS和AD及有血管因素參與的AD相關性最明顯，納入研究的cSS患者中69%診斷為AD或有血管因素參與的AD。cSS和更低的認知量表分數相關[33]，和更高的APOE ε4基因、更嚴重的記憶障礙及更小的海馬體積相關[34]。一項最新的薈萃分析顯示預先存在的cSS和增加的癡呆患病率相關，尤其是AD[15]。以上結果均提示cSS和認知功能障礙相關，無論在CAA還是AD患者中。目前cSS是否可促進認知功能障礙進展等方面尚缺乏相關研究，還需更多大樣本臨床數據證實。

7 小結與展望

cSS是MRI鐵敏感成像新技術應用后逐漸被學者所認知的一種影像學形態改變，其確切的相關危險因素、發病機制和臨床意義尚在研究討論中。但現有證據已證實，cSS在CAA患者中的臨床診斷、指導治療和預后判斷方面有潛在價值。明確cSS在CAA和AD患者中的分布以及與APOE ε2、APOE ε4基因型的關系，有利于闡明其發生機制。更為重要的是，探討cSS預測CAA患者發生ICH的風險以及癡呆嚴重性風險的能力，對CAA和AD患者防治方法的選擇和預后判斷有重要意義。雖然近年來有關cSS的文獻已發表了很多，但對cSS的了解仍然缺乏系統性，仍需進行大樣本雙盲研究以進一步探討。

【點睛】腦皮質表面鐵沉積和淀粉樣腦血管病患者顱內出血相關，對其綜合評估有助于對此類患者未來顱內出血風險分層和預后判斷。