腦微出血對急性缺血性卒中患者血管再通后功能預后的影響

魏雨菲

2018年12月，Stroke 雜志刊登了一篇題為“Impact of microbleeds on outcome following recanalization in patients with acute ischemic stroke”的文章。下面就該研究進行相關內容介紹和分析。

1 研究介紹

1.1 研究背景 腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是指腦內小血管滲漏引起的較小的、圓形或卵圓形的血管周圍含鐵血黃素沉積，可應用梯度回波（gradient echo，GRE）T2*加權MRI技術來檢測。CMBs通常被認為是出血性和缺血性卒中的標志物，并且是卒中后出血性并發癥的預測因子。此外，有證據表明CMBs在神經功能障礙和殘疾中也發揮著重要作用。因此對于接受溶栓治療的患者，CMBs可能提示腦出血風險較高且功能預后較差。然而，迄今為止，CMBs對接受溶栓治療的急性缺血性卒中患者臨床結局的潛在影響仍存有爭議，且機械取栓（mechanical thrombectomy，MT）治療大血管閉塞性卒中的新標準尚未得到充分評估，因此CMBs對溶栓患者臨床結局的影響尚不清楚。鑒于此，該研究旨在探討CMBs的存在與否、負荷及位置對接受溶栓治療（包括MT）的急性缺血性卒中患者功能性結局的影響，特別是對于血管再通成功的患者。

1.2 研究方法 該項單中心前瞻性隊列研究數據來源于韓國的急性卒中登記研究5（Clinical Research Center for Stroke registry-5，CRCS-5）。納入標準包括：發病6 h內的急性缺血性卒中患者；接受靜脈溶栓或MT治療；治療前或治療時進行了頭顱MRI檢查（包括T2*加權GRE成像）；影像學檢查提示急性缺血性病變。

CMBs定義為GRE成像上局灶性、圓形、小面積的信號缺失區域，且直徑＜10 mm。根據入院時MRI將患者分為不同亞組進行分析，包括無CMB和有CMB；CMB位置：腦葉與腦深部或幕下；CMB負荷：分為Ⅰ級（1個CMB）、Ⅱ級（2～4個CMBs）、Ⅲ級（≥5個CMBs）。另外，血管成功再通定義為mTICI分級≥Ⅱb。

主要結局為3 個月m R S 評分，良好結局為功能獨立（m R S 評分0～2分）。次要結局包括癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）、出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）、早期神經功能惡化（early neurological deterioration，END）、新發CMBs和死亡。

1.3 主要結果 研究共納入1532例患者，其中165例患者（10.8%）存在CMBs。兩組患者基線特征中，年齡、性別、心房顫動病史、基線NIHSS評分及脂代謝紊亂病史存在統計學差異，余基線特征差異無統計學意義。

無CMB組和有CMB組3個月時的良好結局率無顯著差異（44.3% vs 37.6%，P=0.121）；而再通患者組中，無CMB患者中良好結局人數顯著高于有CMB患者（57.0% vs 36.0%，P＜0.001）（圖1）。

圖1 腦微出血存在與否與3個月預后的關系

在多變量分析中發現，血管再通患者中，存在CMB，尤其是CMB高負荷和位于腦葉，與3個月時的不良預后（aOR=0.57，95%CI 0.33～0.97，P=0.038）（圖2）及癥狀性顱內出血（aOR=3.21，95%CI 1.37～7.49，P=0.007）顯著相關。

圖2 腦微出血與3個月預后的多因素分析結果

亞組分析發現，血管再通患者的良好結局顯著高于未再通患者（53.9% vs 36.9%，P＜0.001）（圖3A）；在全部患者中，血管再通與良好結局顯著相關（aOR=3.32，95%CI 2.53～4.36，P＜0.01）（圖3B）。然而，對于存在CMB的患者，未發現血管再通對結局的有利影響（aOR=1.27，95%CI 0.60～2.65，P=0.272）（圖3B）。在預測3個月功能結局時，存在CMB與血管再通之間存在顯著的交互作用（interaction）（P=0.006）（圖3B）。

圖3 腦微出血與3個月預后關系的亞組分析

1.4 研究結論 存在CMBs，特別是當其為高負荷且位于腦葉時，是3個月臨床預后不良的獨立預測因素，并且可能增加急性缺血性卒中血管再通患者發生癥狀性顱內出血的風險。另外，與大血管閉塞后沒有血管再通的患者相較，CMB在血管再通的患者群體中會產生更加不利的影響。

2 Q&A

本研究統計學方法的亮點主要集中于圖3中的交互作用分析。

Q1：什么是交互作用？

A1：當兩個或多個因素同時作用于一個疾病或結局時，就可能產生交互作用。當兩個因素同時存在時，所導致的效應（A）不等于二者單獨效應相加之和（B+C）或相乘之積（B×C）時，則稱因素之間存在交互作用。當A＞B+C或B×C時稱存在正交互作用，又稱協同作用（synergy）；當A＜B+C或B×C時稱存在負交互作用，又稱拮抗作用（antergy）。本文圖3B的多因素分析中，當CMB與血管再通兩個因素同時作用于良好結局時，存在負交互作用（P=0.006），且為校正了混雜因素的獨立作用。

Q2：本研究為何要進行交互作用分析并依據CMB存在與否進行分層？交互作用分析有何作用？

A2：本研究旨在探討CMB對接受溶栓治療的急性缺血性卒中患者功能性臨床結局的影響，特別是對于血管再通成功的患者。因此，在圖3中，作者分析了CMB與血管再通兩個因素同時作用于良好結局時，二者之間的交互作用。作者依據CMB存在與否將患者分為兩層，分析在不同層中血管再通對于預測3個月功能結局的作用。亞組分析發現，血管再通患者的良好結局顯著高于未再通患者，另外，作者指出由于MT治療的應用，血管再通成功的比例大幅增高，且對于血管再通的患者來說，CMBs對臨床結局可能有更顯著的影響，故本研究更為關注血管再通成功的患者。因此，本研究選擇依據CMBs存在與否進行分層，側重于探討血管再通這一具有更重要臨床意義的因素對于功能結局的影響。在交互作用分析中，按不同變量分層分析，如果交互作用的P值不顯著，表明不同層結果一致，研究結果可靠；如果交互作用的P值顯著，表明不同層結果不一致，可能是研究的亮點。

Q3：交互因素與混雜因素的區別是什么？

A3：當存在交互因素時，研究因素與結局之間的效應會發生真實改變，這是研究者需要發現、描述和報告的，它的存在與否與研究設計本身無關，不是需要控制的偏倚。而混雜因素是可能影響研究真實性的因素，但可以在研究設計時加以預防，并在統計分析時予以校正。在統計分析中，研究者需要先判斷某因素是否是混雜因素，再進行是否存在交互作用的判斷。

Q4：交互作用、調節效應以及中介效應三者有何區別？

A4：交互作用指因素A和因素B相互依賴而影響結局C的發生；調節效應（effect modification）指因素A對結局C的影響關系受到因素B的影響，此時因素B為調節變量。即在統計模型中，當暴露因素按第三變量分層后估計暴露在每一層中與疾病的聯系強度時，調節效應被定義為暴露因素在各層中與疾病的聯系強度因第三變量的存在情況不同而大小不同；中介效應（mediation）指因素A對結局C的影響關系不是直接的因果鏈關系，而是通過因素B間接產生，此時因素B稱為中介變量，因素A通過因素B對結局C的間接影響稱為中介效應；調節效應和交互作用在統計模型上無本質區別，但調節效應中能夠指定誰是自變量，誰是調節變量；而交互作用中兩個變量地位是等價的。