機器學習在腦血管病診療應用中的研究進展

李子孝，劉濤，丁玲玲，劉子陽，李鑫鑫，王擁軍

腦血管病以其高死亡率、高復發率和高致殘率成為我國乃至全球最嚴重的疾病負擔之一[1-2]。快速評估、診斷和干預對改善腦血管病患者的結局至關重要，并高度依賴于特征性的神經影像表現，比如應用頭顱CT快速鑒別缺血和出血性腦血管病、大血管閉塞和缺血半暗帶的快速評估等[3]。腦血管病神經影像特征的快速評估高度依賴經驗豐富的血管神經病學醫師和神經放射醫師。然而，不斷增加的腦血管病疾病負擔和不斷攀升的就診量對醫院尤其是基層醫院的專業醫師帶來巨大的需求，但是專業的腦血管病醫師相對不足且培養周期長[1，4]。機器學習作為人工智能的一個重要分支，通過建立高維復雜的數學模型，利用反饋機制，不斷優化模型參數，從而對臨床和神經影像等數據進行快速、良好的分類和回歸等來預測結果，對具有拓撲結構數據的醫學影像有著快速、良好的特征提取效果[5-6]。這些基于機器學習的人工智能技術將有助于提升腦血管病醫師的專業水平，提升對腦血管病影像的快速識別能力。本文就機器學習在腦血管病尤其是在神經影像相關應用研究進展進行介紹，以期展示機器學習在腦血管病診療決策中的價值。

1 機器學習和神經影像分割

醫學圖像分割尤其是病灶分割在腦血管病的神經影像分析中起到重要作用。腦血管病影像標志物的提取依賴于精確的病灶分割。通過機器學習等人工智能方法自動提取腦血管病影像組學特征，可以減少大量的人力投入及主觀性錯誤，具有良好的重復性和定量分析能力，促進大規模影像及臨床研究。急性缺血性卒中病灶分割可以輔助醫生進行臨床決策。2018年缺血性卒中病灶分割挑戰賽（Ischemic Stroke Lesion Segmentation Challenge，ISLES Challenge）第一名獲得者Song等[7]提出了一種新的三維多尺度U-Net算法，基于CT灌注成像進行梗死病灶分割，利用跳躍連接將低層特征圖和高層特征圖進行信息結合，通過多尺度的損失函數進行反向傳播，Dice系數為0.62。DWI對急性缺血性卒中的檢測敏感性高。近年來，多個研究通過機器學習的深度學習算法利用DWI實現對急性缺血性卒中病灶的分割（表1）。Wu等[8]利用卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN）在多中心數據集進行訓練和測試，Dice系數可達到0.77～0.86。梗死體積、MRI檢查時間、MRI場強、供應商儀器類型等都可能對算法性能產生影響。尤其是針對來自不同醫院、不同影像檢測設備，真實世界中患者的醫療影像數據異質性大，如何提高算法的魯棒性和泛化能力是急性缺血性卒中梗死病灶分割能夠真正實現臨床落地和輔助臨床診療決策所面臨的一個主要問題（表1）。

缺血性卒中慢性期的病灶分割有助于揭示缺血損傷后大腦結構、功能和損傷修復之間的關系，從而預測卒中后的腦功能變化，為卒中患者的康復治療提供有價值的信息。目前的研究受限于樣本量小，而大型的卒中數據集需要精確的卒中病灶分割算法，以減少人工成本消耗和消除主觀差異性。2018年，南加利福尼亞大學公布了大型慢性卒中病灶數據集—洛桑急性卒中登記分析（acute stroke registry and analysis of Lausanne，ATLAS）[15]。目前已有部分研究基于ATLAS取得了不錯的病灶分割效果，Dice系數在0.60左右[16-19]。

表1 基于機器學習的急性缺血性卒中病灶分割

出血體積和血腫周圍水腫（perihematomal edema，PHE）是自發性腦出血重要的影像特征標志物。Dhar等[20]基于深度學習的方法，通過4層全卷積神經網絡結合U-Net框架，利用124例幕上腦出血患者的224次頭顱CT掃描進行算法開發，建立了腦出血及血腫周圍水腫的自動分割及體積計算算法。基于深度學習的算法，能夠精確測量出血體積和PHE體積，與人工標注的金標準有很好的一致性。出血體積的Lin's一致性相關系數為0.98，Dice系數為0.90；PHE的Lin's一致性相關系數為0.90，Dice系數為0.55。

快速、準確、可重復的自動影像標志物分析對促進大型隊列的精準研究具有重要意義。腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMHs）、腔隙性梗死（lacunar infarcts/lacunes，LI）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和擴大的血管周間隙（enlarged perivascular spaces，ePVS）是腦小血管病重要的影像學標志物。WMHs體積是預測卒中風險及疾病預后的一個重要標志物[21-22]。2018年，澳大利亞新南威爾士大學和北京航空航天大學聯合提出了一種基于簇和K-近鄰算法（K-Nearest Neighbor，KNN）的WMHs分割算法，并且可以提供不同子區域的WMHs體積信息[23]。2018年醫學影像處理和計算機輔助介入會議（International Conference on Medical Image Computing and Computer Assisted Intervention，MICCAI）上舉行的WMHs分割比賽中，Li等[24]采用了集成策略，將三個U-Net模型[25]得出的分割結果進行平均，Dice系數為0.80。Wang等[26]于2012年提出了一種多模式MRI結合的自動化多階段分割方法，可對WMHs、LI和皮層梗死病灶進行分割并加以區分。該方法首先基于T1WI自動分割腦組織（白質，灰質和腦脊液），之后通過T2WI和FLAIR識別高信號體素，最后根據T1WI、T2WI和FLAIR區分WMHs、LI和皮層梗死。腦微出血的分布模式可以提示不同病因的腦血管病[27]。2017年，Zhang等[28]使用欠采樣來解決由CMBs體素和非CMBs體素之間的數據不平衡引起的分割難題，提出了一種七層深度神經網絡，其中包括一個輸入層，四個稀疏自動編碼器層，一個softmax層[29]和一個輸出層。該方法的靈敏度為95.13%，特異度為93.33%，準確度為94.23%。Dou等[30]采用3D CNN檢測CMBs，敏感度為93.16%，每個受試者的平均誤報率為2.74%。ePVS是與年齡相關的腦小血管結構影像改變，在老年人群中常見[31]。ePVS負擔評分繁瑣且依賴于評估者。自動化評估有助于促進ePVS病理生理學機制的研究。Gonzalez-Castro等[32]通過支持向量機（support vector machine，SVM）分類器識別ePVS負擔（≤10或＞10），準確性可達到81.16%。Dubost等[33]利用2115例來自鹿特丹研究的腦部MRI圖像，采用3D CNN的深度學習算法進行訓練，自動量化中腦、海馬、基底節以及半卵圓中心四個腦區的ePVS。專家視覺評分和自動評分之間的一致性良好，組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）為0.75～0.88。

2 機器學習和腦血管病診斷及預后預測

人工智能在影像分析的快速、準確、可重復性等方面具有巨大優勢。機器學習已被用于腦血管病的診斷、鑒別診斷和預后預測。2018年Chilamkurthy等[34]建立了一套深度學習算法，旨在自動檢測有頭部外傷或卒中癥狀患者的頭部CT異常，包括顱內出血及其出血亞型（腦實質內，腦室內，硬膜下，硬膜外和蛛網膜下腔）；顱骨骨折；中線移位和占位效應等，該算法可以快速、準確識別需要緊急關注的頭部CT異常，準確性在90%以上。在另一項研究中，Titano等[35]利用3D CNN從37 236例頭部CT圖像中自動學習疾病影像特征，并在模擬臨床環境的隨機、雙盲、前瞻性試驗中測試，結果顯示3D CNN檢測急性神經系統事件速度比放射科醫生快了150倍，證實了人工智能技術在急診分診流程上具有重要臨床應用價值。

可解釋性是限制深度學習等人工智能技術在臨床中應用的主要因素之一。Lee等[36]通過深度學習算法研發了一個具有可解釋性的腦出血自動診斷系統，提供注意力圖（attention map）和預測依據圖，以增強可解釋性，結合模仿放射科醫生工作流程的迭代過程。通過CT檢測急性顱內出血并分類為五種亞型（即腦實質內、腦室內、硬膜下、硬膜外和蛛網膜下腔）。該系統在兩個獨立的測試數據集中實現了與放射科專家相似的性能，在200例的測試集中敏感度為98%，特異度為95%，在另一個196例的測試集中敏感度為92%，特異度為95%。該系統促進了針對臨床應用的深度學習系統的開發，并促進其在臨床實踐中的應用。

在對腦血管病的預后預測方面，Liu等[37]使用SVM預測自發性腦出血的血腫擴大，敏感度為81.3%，特異度為84.8%，準確度為83.3%，ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.89。Wang等[38]驗證了基于機器學習方法構建模型以預測自發性腦出血患者功能結局（mRS評分）的可行性，在測試集中隨機森林對功能結局預測性能最佳，預測1個月結局的準確度為83.1%，敏感度為77.4%，特異度為86.9%，AUC為0.899；預測6個月結局的準確度為83.9%，敏感度為72.5%，特異度為90.6%，AUC為0.917。

機器學習技術在缺血性卒中患者的長期預后預測的研究中也同樣取得了進展。Heo等[39]使用深度神經網絡、邏輯回歸以及隨機森林三種機器學習方法對2604例急性缺血性卒中患者發病3個月的mRS評分進行預測，并與ASTRAL評分進行比較，結果發現深度神經網絡模型AUC顯著高于ASTRAL評分（0.888 vs 0.839，P＜0.001），而隨機森林（AUC 0.857，P=0.136）、Logistic回歸（AUC 0.849，P=0.413）與ASTRAL評分無統計學差異。

此外，功能性MRI也被用作機器學習的輸入特征，以進一步預測卒中的預后，如Rehme等[40]利用SVM通過靜息態fMRI預測手部運動功能障礙，準確率可達到82.6%～87.6%。Siegel等[41]在一個卒中隊列中通過機器學習算法來預測卒中后多個功能域損傷，包括注意力、視覺記憶、言語記憶、語言、運動和視覺等，發現通過功能連接（functional connectivity，FC）預測視覺記憶（病灶=10.9%，FC=36.4%，P=0.015）和語言記憶（病灶=18.7%，FC=41.6%，P=0.007）損傷比通過梗死病灶部位預測更好，而視覺（病灶=49.9%，FC=13.3%，P=0.013）和運動（病灶=44.8%，FC=23.4%，P=0.009）損傷則通過梗死病灶部位來預測效果更好。

3 機器學習和再灌注治療評估

急性缺血性卒中靜脈溶栓等再灌注治療的獲益及風險評估是臨床中亟待解決的一個重要問題。通過DWI-FLAIR不匹配可以識別發病4.5 h內的急性缺血性卒中患者[42]。Lee等[43]利用機器學習算法，基于 DWI及FLAIR提取89個向量特征，建立3種機器學習模型識別4.5 h靜脈溶栓時間窗內的患者，與神經科醫師相比有更高的敏感度（邏輯回歸為75.8%，P=0.020；SVM為72.7%，P=0.033；隨機森林為75.8%，P=0.013），并具有相似的特異度（邏輯回歸為82.6%，P=0.157；SVM為82.6%，P=0.157；隨機森林為82.6%，P=0.157）。Chung等[44]基于梯度回波（gradient recalled echo，GRE）圖像建立機器學習算法，自動快速分析血栓特征，從而輔助血管內治療的決策，該算法識別心房顫動所致栓塞的敏感度和特異度分別為0.79和0.63，在五折交叉驗證中的準確度＞75.4%，AUC＞0.87。

2014年Bentley等[45]應用SVM的方法研究分析了116例經靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者（其中16例出現癥狀性顱內出血），分為訓練組（n=106）和測試組（n=10），將這些患者的腦CT掃描圖像作為輸入，以預測癥狀性顱內出血風險。這種基于機器學習模型的預測性能（AUC 0.744，95%CI 0.738～0.748）優于傳統的預測方法。Qiu等[46]通過非增強CT和CTA提取急性缺血性卒中患者血栓特征，包括體素強度分布、血栓長度和體積以及紋理特征等326個放射組學特征，利用線性支持向量機分類算法，結果發現與已知的血栓特征（如長度，體積和滲透性）相比，通過CT和CTA提取的血栓放射組學特征更能預測急性近端大血管閉塞的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后血管再通（AUC 0.85±0.03）。2019年，Bacchi等[47]利用深度學習方法建立了急性缺血性卒中靜脈溶栓預后的預測模型，結合CNN和人工神經網絡（artificial neural network，ANN）對204例患者的臨床信息及頭顱CT圖像進行訓練和驗證，最終模型預測90 d mRS評分的準確度為0.74，F1分數為0.69，預測24 h NIHSS評分的準確度為0.71，F1分數為0.74。

4 機器學習和腦血管病輔助決策工具開發

基于機器學習尤其是深度學習算法的腦血管病應用軟件開發已在臨床中得到了廣泛應用，主要集中在缺血性卒中大血管閉塞以及顱內出血的檢測。近兩年，有數個人工智能軟件獲得了美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準（表2）。Viz. ai’s Contact是FDA批準的第一個計算機輔助醫療軟件，通過深度學習的方法發現可疑大血管閉塞的患者并通知神經血管病專家，從而減少治療時間的延誤使患者受益[48]。應用RAPID軟件作為血管內治療的影像篩選工作的有效性在數個大型國際多中心臨床研究中得到了驗證。RAPID CTA可以對腦動脈進行可視化，識別大血管閉塞[49]。RAPID ASPECTS基于機器學習算法自動生成標準化的評分，輔助醫生再灌注治療決策[50]。

表2 獲得FDA批準的腦血管病人工智能軟件

神經影像在腦血管病診療決策中起到關鍵性作用。機器學習在腦血管病的圖像分割、診斷、預后預測和輔助決策方面開展了系列研究，但是仍需要進一步克服一系列的瓶頸難題。目前的算法研究通常只專注于一種影像標志物的分割，尚不能同時分割不同類別的病灶；研究所用影像數據集是高質量和標準化，而臨床實踐中所采集的影像異質性大，存在著諸多噪聲和人為因素影響，因此還需要在臨床應用的真實世界中開展評估；目前的研究通常基于小規模、單掃描參數的數據，算法的魯棒性較差；缺乏公開的標準數據集以驗證方法的準確性。總之，通過醫工結合突破這些瓶頸和難關，相信在不久的將來，基于機器學習的腦血管病影像等分析工具將成為血管神經病學和神經放射學醫師一個高效的得力助手，使腦血管病診治的速度、效能和質量得到顯著提升，以期進一步改善腦血管病患者結局。

【點睛】基于機器學習的人工智能技術將助力腦血管病評估、診斷、預后預測和臨床決策，提升醫生的診療效率，改善腦血管病患者結局。