尼可地爾在冠脈多支病變不完全血運重建患者中的臨床療效及對炎性因子的影響

王坤坤，鄭 萍，冉 宇

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 （以下簡稱冠心病）是21世紀以來危及我國居民生命的主要疾病，20世紀90年代開展經皮冠狀動脈介入治療對冠心病治療具有里程碑意義。但部分患者因冠狀動脈（簡稱冠脈）病變復雜、冠脈細小、慢性閉塞病變或合并其他系統疾病等原因，無法進行完全性的冠脈血運重建［1］。針對此類患者選用適宜藥物來緩解癥狀、改善預后、提高生存質量是臨床亟須解決的重要問題。尼可地爾是近年來出現的新型抗心絞痛藥物，其針對治療多支病變且不完全血運重建患者的臨床研究較為少見，筆者所在醫院應用尼可地爾治療冠脈多支病變且無完全血運重建患者取得了較好的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月—2018年12月于筆者所在醫院心內科治療的110例經冠脈造影確診為冠心病多支病變且未能進行完全血運重建的患者為研究對象，多支病變定義為前降支、回旋支、右冠及其粗大分支，包括對角支、鈍緣支、銳緣支等直徑≥2.0 mm的主要冠脈血管中，有2支或以上的冠脈狹窄＞70%，不完全血運重建定義為經冠狀動脈介入治療后仍遺留任何1處上述血管狹窄＞70%。排除急性心肌梗死、合并其他類型心臟病及其他臟器嚴重疾病。全部患者家屬均簽署知情同意書，該研究經院倫理委員會批準，上報相關部門備案。全部患者按照隨機數表法分為按隨機數表法分為尼可地爾組、常規組各55例。其中尼可地爾組男29 例，女 26 例；年齡 60～83 歲，平均（68.61±2.25）歲；病程1月至 6年，平均（1.4±0.8）年；其中合并高血壓30例，糖尿病16例，吸煙29例。常規組男25例，女 30 例；年齡 62～85 歲，平均（69.21±3.33）歲；病程6月至8年，平均（1.2±0.6）年；其中合并高血壓35例，糖尿病13例，吸煙23例。兩組患者年齡、性別分布、病程、并發癥、吸煙等一般情況差異無統計學意義（P＞0.05），研究具有可比性。

1.2 治療方法全部患者入院后均給予常規治療，常規組給予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板，美托洛爾控制心率，瑞舒伐他汀調脂穩定斑塊，福辛普利或氯沙坦抑制神經內分泌、單硝酸異山梨酯擴血管治療；尼可地爾組在常規組基礎上給予尼可地爾（批準文號：國藥準字H61022860，生產單位：西安漢豐藥業有限責任公司）5 mg，2次/d口服，治療療程共1個月。

1.3 療效評價

1.3.1 療效評價標準 治療后心絞痛癥狀消失或發作次數較前減少＞80%以上定義為顯效；治療后心絞痛癥狀明顯改善或發作次數較前減少50%～80%定義為有效；治療前后心絞痛癥狀無改善或發作次數較前減少＜50%以及加重出現急性冠脈綜合征定義為無效。治療總有效率=（顯現+有效）/總例數×100%。

1.3.2 觀察指標 于治療前及療程結束時抽取兩組患者肘靜脈血，采用酶聯免疫法檢測TNF-α、BNP、CRP 水平。

1.3.3 不良反應 記錄治療過程中出現的頭疼、胃腸道反應、過敏皮疹等不良反應情況。

1.4 統計學方法研究使用SPSS 20.0統計學軟件對進行分析，TNF-α、BNP、CRP水平為計量資料用（x±s）表示，采用 t檢驗；總有效率、不良反應為計數資料以n（%）表示，兩組對比采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療總有效率的比較尼可地爾組患者治療總有效率顯著高于常規組 （χ2=4.251，P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者治療總有效率的比較［例數（%）］

2.2 兩組患者TNF-α、BNP、CRP水平的比較治療后兩組患者TNF-α、BNP、CRP水平與治療前比較顯著降低（P＜0.05），且尼可地爾組患者經治療后TNF-α、BNP、CRP 水平顯著低于常規組 （P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者不良反應發生情況的比較 在治療過程中兩組患者均無嚴重不良反應發生，尼可地爾組出現頭疼2例，胃腸道反應0例，低血壓3例，不良反應發生率為9.09%，常規組出現頭疼1例，胃腸道反應1例，低血壓1例，不良反應發生率為5.45%，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者TNF-α、BNP、CRP水平的比較（x±s）

3 討論

尼可地爾是新型抗心絞痛藥物，從上市至今被廣泛應用于臨床。尼可地爾在緩解心絞痛癥狀上具有雙重藥理機制［2］：首先尼可地爾屬于硝酸酯類化合物，可釋放NO改善心肌能量代謝并改善冠狀動脈血流，其次尼可地爾是鉀離子通道開放劑，可有效擴張冠狀動脈及外周動脈。尼可地爾獨特的雙重擴張動脈機制促使其在治療穩定型心絞痛中取得了顯著療效［3］，且近年來有研究顯示尼可地爾治療不穩定心絞痛、心肌梗死等疾病也有取得了較好的臨床效果［4］。在實際的臨床工作中發現，并不是所有的患者均可以進行完全的血運重建。由于經濟因素、手術操作可行性、患者身體素質等原因，不完全血運重建的患者可占較高比例。針對此部分患者，在常規抗血小板、穩定斑塊等治療的基礎上，選擇有效的抗心絞痛藥物，緩解臨床癥狀、提高生活質量也是臨床治療中的重要組成部分。

該研究針對不完全血運重建的患者進行了尼可地爾和常規藥物治療的對比研究，結果顯示尼可地爾組的治療總有效率顯著高于常規組，不完全血運重建的患者在接受尼可地爾治療期間發生心絞痛的次數及程度均顯著好轉。分析原因是一方面尼可地爾與單硝酸異山梨酯一樣可以激活血管平滑肌上的鳥苷酸環化酶，增加NO釋放，NO可擴張血管、抑制血管平滑肌細胞增殖、舒張血管平滑肌，同時擴張動靜脈；另一方面尼可地爾通過開放ATP敏感的鉀通道［5］，加速細胞中的鉀離子釋放，使靜息膜電位負值增大，進而可使細胞中的鈣離子明顯減少，從而達到松弛平滑肌和擴張血管的作用。這一機制是普通硝酸酯類藥物不具備的。此外還有研究顯示尼可地爾可直接開放線粒體膜的ATP敏感的鉀通道，減輕線粒體內的鈣超載，保護線粒體功能從而保護心肌細胞［6］。因此尼可地爾可通過多重機制擴張冠脈，甚至可擴張微小動脈，改善心肌供血、緩解心絞痛癥狀。在冠心病的發生發展中，炎癥因子參與了血管內膜損傷、動脈硬化斑塊形成、斑塊破裂、再灌注損傷等多個環節［7］。在介入治療后斑塊破裂出血、冠狀動脈內膜損傷可引起炎性細胞聚集，釋放大量炎性因子，在不完全血運重建的患者中，殘留的冠脈病變可由于這種炎性反應誘發心絞痛，使斑塊不穩定［8］。因此該研究進一步比較了不完全血運重建患者體內TNF-α、BNP、CRP水平，結果顯示接受尼可地爾治療的患者血清TNF-α、BNP、CRP水平顯著降低，提示尼可地爾可有效降低炎性因子水平、抑制炎癥反應。這可能與尼可地爾能夠有效抑制氧化應激、改善血管內皮功能相關。尼可地爾通過開放鉀通道和激活鳥苷酸環化酶，增強鉀離子內流除極作用，抑制細胞的鈣離子內流，使活性氧自由基產生減少，抑制氧化應激；促使血管內皮表達NO合酶上調，內皮源性NO合成增加［9］，進而升高血液中NO的濃度，減少炎性因子濃度，從而抑制內皮細胞凋亡、減輕炎癥反應、發揮抗氧化作用，最終發揮改善內皮功能的作用。任雪麗等［10］對心肌梗死患者的心肌凋亡分子進行研究發現使用尼可地爾的患者血清中心肌凋亡分子水平更低，提示尼可地爾起到了抑制氧化應激和增加心肌血流的多重作用，這一結論也與該研究結果一致。該研究結果同時提示尼可地爾臨床應用安全性好，不增加不良反應的發生率。

綜上所述，尼可地爾是抗心絞痛的有效藥物，在臨床上應用可有效緩解患者心肌缺血癥狀，同時可顯有效減少患者體內炎癥因子，抑制氧化應激反應，從而延緩動脈硬化的進展。但該研究因樣本量不大、觀察時間較短，且觀察指標并不全面，可能不足以顯示藥物的長期療效，因此還需要進一步大樣本量研究及長期隨訪觀察來進一步證實。