0.01%阿托品聯合角膜塑形鏡減緩近視兒童眼軸延長效果的Meta分析

高璨然

兒童近視的發病率近年呈持續上升趨勢。流行病學資料顯示，東亞地區學齡兒童的近視發病率高達 80%～90%［1］，中國兒童近視進展率更高［2-8］。 2018年，中華人民共和國國家衛生健康委員會頒布了《近視防治指南》，將近視視為影響青少年眼健康的重大公共衛生問題。在近視的分類中，以眼軸延長引起的軸性近視為其中一個重要部分。兒童近視若不及早發現、診斷和控制，進展為高度近視后更易發生嚴重眼病變［9-13］，如視網膜脈絡膜變薄、視網膜周邊變性、視網膜脫落［14］、青光眼［15-18］、白內障［19］和近視脈絡膜新血管化［20］，影響患者的正常生活［2］。

目前近視的治療措施包括最小化近視進展、配戴框架眼鏡、隱形眼鏡、角膜塑形鏡和屈光手術。最新被納入治療措施的最小化近視進展部分里提到低濃度阿托品可以減少可疑為近視的發生。已有Meta分析對不同濃度阿托品治療近視效果做出評價，目前0.01%濃度阿托品被認為治療效果好、不良反應小［21］、停藥反彈小且更穩定［22］。 角膜塑形鏡通過重塑角膜形態改變屈光使視物清楚，停用一段時間角膜復形，盡管目前FDA只認準角膜塑形鏡校正屈光不正的作用［2］，但有研究發現佩戴角膜塑形鏡有減慢眼軸增長的效果［23］。

筆者試探究阿托品和角膜塑形鏡聯合使用減慢眼軸增長的效果。相對于只佩戴角膜塑形鏡，若二者結合的效果增加且有臨床意義，這種組合可能會成為控制近視更有效的方法。相關的各篇研究樣本量偏少，多個研究正在進行中。因此筆者納入前瞻性研究，進行了Meta分析，用統計學方法將現有研究的樣本量累積得到綜合效應。目的是對這種干預效果做出初步的評價，為正在進行和以后的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略文獻從Pubmed，Cochrane library，Embase網絡數據庫檢索，檢索時間截止至2019年4月，語言不限。文獻類型為RCTs、隊列研究和病例對照研究。檢索詞如下：Orthokeratologic procedures，Orthokeratology，Ortho-K，OK lens，Orthokeratology lens，myopia，nearsightedness，near sight，refractive errors，atropine。 檢索策略：（Orthokeratologic procedures or Orthokeratology or Ortho-k or OK Cens or Orthokeratology lens） and （nyopia or nearsightedness or hear sight or refractive errors） and atropine。另外通過瀏覽納入文獻的參考文獻和系統綜述補充未檢索到的相關研究。

1.2 納入和排除標準納入標準依據PRISMA原則制定，包括研究對象：18歲以下確認近視者；干預措施：試驗組0.01%阿托品聯合角膜塑形鏡（AOK）、對照組角膜塑形鏡（OK）；試驗設計：RCT、隊列研究、病例對照研究；結局指標：干預前后眼軸長度（AL）的變化值。不滿足納入標準的文獻，以及會議摘要、病例報告、非對照性試驗、評論性文章將被排除。

1.3 數據提取和質量評價數據提取和質量評價由兩名研究員獨立完成，若兩名研究員意見不一致，則與第三名研究員討論得出結果。提取的數據包括：第一作者姓名、發表年份、所在地區、干預措施、研究時長、研究類型、研究對象的基線信息、隨訪時間、眼軸長度測量工具。RCT文獻質量評價依據Cochrane系統綜述手冊（版本5.1.0）中的風險偏倚評估工具，觀察性研究包括隊列研究、病例對照研究的評價依據 NOS 量表［24，25］。

1.4 統計學分析將提取的數據導入到STATA15數據庫進行統計學分析。應用均值、標準差，計算各個研究的WMD和95%置信區間，評估AOK組和對照組間AL增長的變化。研究間的異質性檢驗采用I2檢驗，＞50%有顯著異質性，采用隨機效應模型。＜50%用固定效應模型。異質性顯著時，該文通過研究間的不同設立亞組尋找異質性的來源。

當納入的文獻少，樣本量小，傳統Meta分析的結果未必可靠，可采用 TSA（版本 0.9.5.10Beta）［26］方法對統計結果進行顯著性檢驗。此外，應用TSA還可以計算達到期望目標所需的信息量，為進行中的研究提供參考。發表偏倚用漏斗圖方法檢測。

圖1 納入研究篩選流程圖

2 結果

2.1 文獻納入和質量評價 通過先前制定的檢索策略，從數據庫中檢索到122篇文獻，從其他途徑獲得兩篇文獻。去重后剩余92篇文獻。之后通過閱讀標題和摘要排除76篇不相關文獻。余下16篇文獻通過瀏覽全文，得到3篇符合Meta分析的研究。納入研究的基本情況、患者情況和文獻質量評價結果見表1、2和3。

2.2 眼軸長度的變化3篇文獻均記錄了AOK組和OK組干預前后眼軸長度的變化值。對提取的數據進行異質性分析，異質性檢驗顯示I2=91.5%，P=0.000，異質性高，采用隨機效應模型分析。主要結局指標眼軸長度的Meta分析森林圖在圖2中呈現。圖 2A 顯示 WMD=-0.09，95%CI（-0.17，-0.00）。 計算合并效應量WMD的檢驗Z=2.07，P=0.039，差異有統計學意義。結果表明阿托品聯合OK鏡的使用對眼軸增長的抑制作用優于僅使用OK鏡。

表1 納入文獻基本信息

表2 患者基本信息

表3 隨機對照試驗的Cochrane風險評價

圖2 眼軸長度的Meta分析森林圖

2.3 異質性探索及亞組分析研究者分析三篇文獻異質性高的主要原因可能為隨訪時間的不同，故依據隨訪時間（＞1 m vs≤1 m）分為兩組觀察各自的結局指標。圖2B顯示＞1 m組WMD=-0.13，95%CI（-0.17，-0.10），I2=0.0%，P=0.402，無異質性。 ≤1 m組 WMD=-0.03，95%CI（-0.05，-0.01），單試驗無法統計I2和P值。結果表明，隨訪時間＞1 m時研究間的異質性更低。

2.4 TSA預先設定模型為DL隨機效應模型，95%CI。TSA的結果如圖3所示。Meta分析納入3個試驗，共納入198個樣本，要達到可靠結果的Meta分析所需信息量RIS為735，信息量是指試驗組和對照組全部研究對象的總數。信息量的估算基于以下統計學指標：Ⅰ類錯誤概率（α=0.05）、Ⅱ類錯誤概率（β=0.2）、均值差和變異定義為基于現有數值計算（-0.0879，0.0083）、異質性校正基于模型的變異值。TSA的結果顯示：累積Z曲線穿過傳統界值，納入第一、二個試驗后，累積Z曲線跨過序貫檢測界值，隨著納入的試驗增加，最后一個試驗的累積Z分值在監測界值下、無效線和傳統界值上。表示在未達到所需信息量之前，傳統Meta分析的結論雖然有統計學意義，但可能為假陽性，需要納入更多試驗以確證［26-28］。

2.5 發表偏倚分析圖4漏斗圖直觀地表現了發表偏倚，但由于納入文獻數量小于10篇，結果僅供參考。

3 討論

圖3 試驗序貫分析的累積Z曲線和期望信息量（RIS）

圖4 95%置信區間漏斗圖

該篇Meta分析共納入3篇2019年4月前發表的、研究0.01%阿托品聯合角膜塑形鏡對減緩兒童眼軸延長效果的RCT文獻，累計樣本量為198（97 vs 101）。RCT文獻質量評價總結果不清楚，主要原因是隨機分配方法和分配方案隱藏未詳細描述或未提及，可能存在選擇偏倚，其他項目均為低風險。隨訪時間短為存在異質性的主要原因。根據隨訪時間進行分組后，大于1個月組AOK比OK眼軸延長-0.13 mm，95%CI（-0.17，-0.10），異質性檢驗I2=0.0%。表明當隨訪時間越長，研究間異質性越低，AOK對近視兒童眼軸延長的抑制效果越明顯，優于單獨使用OK。TSA結果表明需納入更多信息量以確證試驗結果的顯著性。

眼軸長度在生物學上具有重要意義［1］，當眼軸增長超過正常值引起的近視稱為軸性近視。關于眼軸增長和近視的關系有一些研究，Li等的一篇Meta分析將參數包含試驗組和對照組平均眼軸長度的計算公式作為近視控制率，評價角膜塑形鏡減緩眼軸延長與近視的關系［29］。Hou等的研究發現隨年齡增長，眼軸延長和近視進展曲線有平行關系［30］。目前納入文獻中選擇測量和報告的結果指標不一，以后的Meta分析會納入更多與臨床表現相關的指標反映眼軸延長的臨床意義。低濃度阿托品和角膜塑形鏡減緩眼軸延長的原理還在研究階段，目前有多個推測。低濃度阿托品一方面作用于視網膜M1/4受體引起神經化學級聯反應，一方面為非M受體途徑，抑制鞏膜成纖維細胞黏多糖的合成［31］。角膜塑形鏡通過使角膜中心平坦、外周角膜曲率變陡改善近視散焦［29］。兩者的原理不同，聯合使用時是否會相互影響效應為一個待解決的問題。除了入組前不能完成佩戴角膜塑形鏡的操作流程、拒絕隨機分配和隨訪期間發生水痘等與干預措施相關性小的原因，該次納入的研究對于干預后的不良反應僅報告了一例：Kinoshita等的研究在9個月時OK鏡組有一例由于上角膜浸潤退出。應用阿托品滴眼的主要不良反應為畏光、低近視敏度、過敏反應［21］，選擇低濃度的0.01%阿托品可降低不良反應發生率，角膜塑形鏡的主要不良反應為微生物性角膜炎［2，32-35］、過敏性結膜炎等［36］。因為這些不良反應發生率低，治療后可完全恢復，早發現早治療就不會造成永久損傷，所以兩種干預都是相對安全的。該篇Meta分析納入的研究報告不良反應少，主要原因可能是試驗人數少，或者兩種干預相互作用可能減少了不良反應發生的機會。

局限性：該篇Meta分析存在以下不足：第一，只采用了“眼軸長度變化”這個單一的結果指標，有條件時應該選擇多個文獻共同報告的多個結果指標進行觀察；第二，納入文獻的受試者都是亞洲兒童，有文獻報告了中國兒童近視進展率高于白人兒童［2］，提示人種差異對近視進展有影響，對治療可能存在影響，應納入不同人種的相同研究進行比較；第三，TSA預測信息量依靠的是納入文獻的數據，這3篇文獻風險偏倚不清，需要更多低偏倚文獻的數據，提高結果的參考價值。

筆者在臨床試驗注冊網站https：//www.clinicaltrials.gov、http：//www.chictr.org.cn 和 https：//www.who.int/ictrp/zh/檢索到5篇正在進行的臨床試驗，多數試驗預計在2021年前公布第一階段結果。屆時筆者會重新納入文獻行Meta分析，對目前的分析進行補充或糾正。

綜上所述，0.01%阿托品聯合角膜塑形鏡有減緩近視兒童眼軸延長的效果，且效果優于單獨使用角膜塑形鏡。還需要納入更多研究的樣本以排除假陽性結果。