依那普利葉酸片聯合阿托伐他汀治療H型高血壓的療效觀察＊

詹美恩，葉承剛，鄭宏喜，戴芝銀

H型高血壓是指伴有高同型半胱氨酸（Hcy）血癥的原發性高血壓，隨著生活水平的提高，高血壓的發病率逐漸上升，而且我國高血壓的人群中多為H 型高血壓［1，2］。 高 Hcy嚴重損傷血管內皮功能，增加血小板黏附性，極大刺激動脈平滑肌細胞增殖，誘發動脈硬化斑塊形成，研究已表明同型半胱氨酸升高與腦卒中關系密切［3］。因此有效診治H型高血壓，減少并發癥是近年來臨床研究熱點。依那普利葉酸片能有效控制H型高血壓，同時降低Hcy，但對這一類人群在降壓、降Hcy的同時需穩定斑塊、改善血管內皮功能治療［4，5］。他汀類藥物具有降脂、抗炎、抗氧化、穩定斑塊，改善內皮功能等作用越來越受到重視。該研究探討依那普利葉酸片聯合阿托伐他汀對H型高血壓患者血壓、Hcy水平、頸動脈內膜中膜厚度（IMT）、頸動脈斑塊及腦卒中事件的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年1月—2017年12月在筆者所在醫院接受治療的H型高血壓患者320例，按隨機數字法分為觀察組、對照組，其中觀察組160例，對照組160例。病例納入標準：在未服用降壓藥的情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg或正在服用降壓藥，且血清Hcy水平≥10μmmol/L。病例排除標準：（1）他汀類藥物過敏；（2）肝功能不全（丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶＞1.5倍正常參考值上限）；腎功能不全（血清肌酐值＞264 μmmol/L）；（3）肌病史（肌酸激酶＞2 倍正常參考值上限）；（4）不能耐受葉酸治療；（5）嚴重認知障礙者；（6）腫瘤患者；（7）妊娠期及哺乳期婦女；（8）依從性不佳者。該研究所有患者均簽署書面知情同意書并經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法觀察組在清晨空腹狀態下服用依那普利葉酸片一片 （依那普利片10 mg和葉酸片0.8 mg的復合制劑）加阿托伐他汀鈣片20 mg（立普妥，輝瑞投資有限公司）。對照組服用依那普利葉酸片一片。所有受試者治療時間均持續一年，同時給予健康生活方式指導。整個治療過程中嚴禁使用葉酸及其拮抗劑、維生素B12等影響患者Hcy含量水平藥物。對不能耐受依葉或因其他原因而不能繼續服用依葉者，改用其他降壓藥，退出研究，繼續電話及門診隨訪。隨訪一年中，共有20例失訪，其中聯系不到者2例，搬去外地者3例，退出者15例，由于失訪者數據缺失過多，因此未進入最終分析。最終300例H型高血壓患者完成研究。

1.3 觀察指標

1.3.1 血壓值 分別在治療前，用藥治療后第3、6、9及12個月監測血壓值。測量時間：上午8：00～9：00，測量方法：患者靜坐5～10 min后測量其右上臂，連續測定2次，取其平均值。測量前30 min內嚴禁咖啡和吸煙，排空膀胱。

1.3.2 血清Hcy 分別在治療前，用藥治療后第3、6、9及12個月監測血清中Hcy水平。早晨空腹，肝素抗凝管采集靜脈血3 ml，血漿經分離后用OLYMPUS AU5341全自動生化儀采用循環酶法進行檢測。

1.3.3 頸動脈超聲檢查 分別在治療前，用藥治療后第3、6、9及12個月行頸動脈超聲檢查。應用東芝SAA-350A彩色多普勒超聲儀，探頭頻率7.5MHZ。由專業人員操作，患者取仰臥位，從長軸和短軸各切面測量頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈及其分叉部，取最厚處記錄為頸動脈內-中膜厚度（intimamidiathickness，IMT）， 頸動脈粥樣硬化斑塊形成：頸動脈局灶性內中膜厚度＞1.3 mm，記錄斑塊面積及數量。

1.3.4 腦卒中事件 缺血性腦卒中診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］制定的診斷標準：急性起病；局灶性神經功能缺損，少數為全面神經功能缺損；癥狀和體征持續數小時以上，CT或磁共振成像（magnetic resonanceimaging，MRI）排除腦出血和其他病變。

1.4 統計學處理采用SPSS 18.0軟件統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料的比較兩組患者一般臨床資料的比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血壓值比較兩組治療3、6、9、12個月后收縮壓、舒張壓均較基線水平降低 （均P＜0.05）；治療6、9和12個月后兩組間的收縮壓、舒張壓差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者血漿中同型半胱氨酸濃度比較兩組治療3、6、9、12個月后血漿Hcy含量逐漸下降，與基線相比有統計學意義（均 P＜0.05）；治療 3、6、9、12個月后兩組間血漿Hcy含量比較差異有統計學意義（均 P＜0.05）。 見表 3。

表1 兩組患者基線臨床資料的比較

表2 兩組患者治療前后的血壓水平比較（x±s）

2.4 頸動脈IMT、斑塊面積和數量比較觀察組治療6、9、12個月后頸動脈IMT和斑塊面積均明顯變小，斑塊數量減少，且隨著時間延長逐漸降低，與基線相比有統計學意義（均P＜0.05）；對照組治療3、6、9、12個月后頸動脈 IMT、斑塊面積、斑塊數量與基線相比無統計學意義 （均P＞0.05）； 治療6、9、12個月后兩組間頸動脈IMT、斑塊面積和數量比較差異有統計學意義（均P＜0.05）。見表4。

表3 兩組患者治療前后血漿Hcy水平比較（x±s，μmol/L）

表4 兩組患者治療前后頸動脈IMT、斑塊面積以及斑塊數量比較（x±s）

2.5 兩組發生腦卒中事件的比較觀察組發生缺血性腦卒中事件4例（2.67%），對照組發生缺血性腦卒中事件10例（6.67%），兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

H型高血壓典型臨床表現是出現高同型半胱氨酸血癥，在空腹狀態下檢測血漿內同型半胱氨酸水平≥10μmol/L，在我國高血壓人群中的比例高達75%［1，7］。 現在認為血清 Hcy 水平升高的重要原因與葉酸攝入不足有關，補充葉酸可以明顯降低血清Hcy水平，馬來酸依那普利葉酸片降壓同時降低血漿中Hcy，已作為治療H型高血壓的首選有效藥物［8，9］。 該研究結果表明，觀察組和對照組的血壓均有效的控制，血漿中Hcy水平均顯著下降，與既往研究結果一致。曹慧等［10］研究表明阿托伐他汀鈣聯合葉酸對合并糖尿病的H型高血壓患者的血清Hcy水平有顯著改善作用。該研究中觀察組聯合阿托伐他汀應用治療6個月后，降低血壓及Hcy水平的作用均顯著優于對照組，且隨著治療過程的延長，療效更為明顯。

H型高血壓容易導致頸動脈粥樣硬化斑塊形成，機制包括以下方面［11］：（1）頸動脈血流處于高流量、高流速、高沖擊狀態，在高血壓患者中尤為嚴重，其動脈壁在機械刺激下，管壁重構，結構與功能發生變化，LDL易于進入動脈壁，并刺激平滑肌細胞增生，引發動脈粥樣硬化；（2）高Hcy血癥導致內皮細胞功能異常，氧自由基增加，NO滅活增強，促進血管局部炎癥形成；（3）Hcy水平促使管壁內脂質沉積，泡沫細胞增加，糖蛋白分子纖維結構改變。頸動脈粥樣硬化是腦梗死的重要危險因素，超聲檢查可預測頸動脈粥樣硬化水平，而頸動脈IMT是反應頸動脈粥樣硬化的最早期指標，與缺血性腦血管疾病密切相關。

阿托伐他汀是新一代HMG-CoA還原酶抑制劑，有較強降脂和降低LDL-C水平作用，能縮小斑塊內脂核，改善血管內皮細胞功能，加固斑塊纖維帽，穩定動脈硬化斑塊并可使其退縮［12］。觀察組馬來酸依那普利葉酸片聯合阿托伐他汀應用治療6個月后，超聲觀察示頸動脈IMT和斑塊面積明顯變小，斑塊數量減少，產生穩定頸動脈粥樣硬化斑塊作用，而對照組通過口服馬來酸依那普利葉酸片，頸動脈IMT和斑塊輕度減少，但治療前后對比無統計學意義。臨床治療隨訪1年，觀察組缺血性腦卒中發生率顯著減少，表明馬來酸依那普利葉酸片聯合阿托伐他汀應用，更有效地降低血壓、降低Hcy、穩定粥樣硬化斑塊、改善血管內皮功能，能有效減少缺血性腦卒中事件發生。研究已證實，他汀類藥物通過其多效性作用可以抑制炎癥反應，降低血漿同型半胱氨酸的水平，但具體機制尚不清楚，需要更多的實驗從細胞分子水平上進行研究、探討［13，14］。觀察組降壓療效更優，原因可能為阿托伐他汀的應用有效降低Hcy水平，并通過抑制炎癥反應、改善血管內皮功能等而發揮了更好的降壓作用［15］。兩組在治療隨訪期均未發生嚴重的不良反應，表明馬來酸依那普利葉酸片聯合阿托伐他汀治療H型高血壓安全、可靠。

綜上所述，馬來酸依那普利葉酸片聯合阿托伐他汀治療H型高血壓的臨床療效顯著，能明顯降低血壓和同型半胱氨酸含量，并穩定頸動脈斑塊，減少缺血性腦卒中事件發生，值得臨床上進一步推廣應用。