中藥注射液輔助治療小兒化膿性扁桃體炎的網(wǎng)狀Meta 分析

周 軍金來潤陶夢(mèng)君袁 慧

（皖南醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖241002）

小兒化膿性扁桃體炎是由化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等細(xì)菌所致的腭扁桃體的急性非特異性炎癥［1］，大多由外感風(fēng)熱邪毒引起，外邪入里化熱，導(dǎo)致肺胃火盛上炎于咽喉，產(chǎn)生咽痛、紅腫、化膿［2］，其臨床癥狀較嚴(yán)重，易反復(fù)發(fā)作，可誘發(fā)風(fēng)濕熱、關(guān)節(jié)炎、急性腎炎等多種疾病，若治療不及時(shí)可轉(zhuǎn)化為慢性扁桃體炎，嚴(yán)重危害患兒身體健康［3-4］。目前，對(duì)該疾病尚無特異性療法，西醫(yī)大多采用抗生素（青霉素、克林霉素、頭孢等），但致病菌易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致部分兒童治療無效，而且大量使用易造成二次感染；中藥注射液輔助治療具有明顯優(yōu)勢(shì)，不但可提高療效，還能減少抗生素用量［5-6］，但可用的品種較多，臨床療效、安全性差異也不明確，從而給患者、醫(yī)生帶來困擾。

網(wǎng)狀Meta 分析可實(shí)現(xiàn)多種干預(yù)措施的比較，并可對(duì)其療效或安全性進(jìn)行排序，從而篩選出最佳方案［7］。因此，本研究采用該方法評(píng)價(jià)多種中藥注射液輔助治療小兒化膿性扁桃體炎的療效及安全性，以期為臨床用藥選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，時(shí)間截至2018 年12 月，同時(shí)通過閱讀相關(guān)綜述等方式補(bǔ)充。中文檢索詞有（注射液or 注射劑or 喜炎平or痰熱清or 熱毒寧or 血必凈or 魚腥草or 炎琥寧or穿琥寧or 清開寧or 雙黃連or 野菊花or 蓮必治）and（小兒or 兒童or 患兒）and（化膿性扁桃體炎o(hù)r 急乳蛾or 爛乳蛾），英文檢索詞有Injection、Xiyanping、Tanreqing、Reduning、Xuebijing、Yuxingcao、Yanhuning、Chuanhuning、Qingkaining、Shuanghuanglian、Yejuhua、Lianbizhi、Children、Pediatric、Suppurative tonsillitis、Acute tonsillitis、Eroded tonsillitis，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，經(jīng)多次檢索后確定檢索策略。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①中藥注射液輔助治療小兒化膿性扁桃體炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②兒童、小兒、兒科患者，或年齡≤14 歲，符合小兒化膿性扁桃體炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；③治療組為中藥注射液聯(lián)合抗生素治療，對(duì)照組為另外1 種中藥注射液聯(lián)合抗生素或單用抗生素治療，并且2 組患者支持療法相同，不聯(lián)用其他口服或霧化吸入中藥；④結(jié)局指標(biāo)至少包括以下一項(xiàng)：總有效率、退熱時(shí)間、咽痛、膿物消失時(shí)間、紅腫消退時(shí)間，不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①成年患者；②單用中藥注射液；③結(jié)局指標(biāo)單位不一致無法合并，或資料數(shù)據(jù)存在明顯問題；④綜述、個(gè)案報(bào)道、重復(fù)發(fā)表研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 名研究員分別篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，若產(chǎn)生分歧，則第3 名研究員介入討論決定。納入研究的基本信息包括作者及發(fā)表年限，研究對(duì)象年齡、性別，中藥注射液種類、劑量、療程，主要觀察指標(biāo)（總有效、不良反應(yīng)例數(shù)，退熱、膿物、咽痛消失、紅腫消退時(shí)間）。然后，采用改良Jadad 評(píng)分量表，從隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、退出或失訪4 個(gè)方面對(duì)方法學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)，量表評(píng)分滿分為7 分，≥4 分為高質(zhì)量研究［8］。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 通過Stata 14.0 軟件進(jìn)行分析。總有效率、不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)為計(jì)數(shù)資料，故采用比值比（OR）和95%置信區(qū)間（95%CI）表示效應(yīng)量；主要臨床癥狀緩解時(shí)間指標(biāo)為計(jì)量資料，故采用平均差（MD）和95% CI 表示效應(yīng)量，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過累積曲線下面積SUCRA 指標(biāo)對(duì)各干預(yù)措施進(jìn)行排序，數(shù)值越大表示干預(yù)措施效果越好。通過不一致性因子IF 和Z檢驗(yàn)P值來判定直接、間接比較結(jié)果的一致性，若P＞0.05 且IF 值較小，說明一致性較好。繪制比較-校正漏斗圖來評(píng)估小樣本效應(yīng)，若漏斗圖散點(diǎn)基本對(duì)稱，則認(rèn)為不存在小樣本效應(yīng)，反之則認(rèn)為存在。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 通過數(shù)據(jù)庫及補(bǔ)充檢索，共收集911篇文獻(xiàn)，剔除610 篇重復(fù)的文獻(xiàn)，閱讀文題、摘要后剔除175 篇，進(jìn)一步閱讀全文，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)剔除61 篇，最終納入65 篇。篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature screening process

2.2 納入研究基本特征 共納入65 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，7 778 例患者，包含1 篇［66］四臂研究，其余均為雙臂研究，涉及6 種中藥注射液，分別為喜炎平、熱毒寧、痰熱清、血必凈、炎琥寧、魚腥草。具體見表1。

2.3 納入研究方法學(xué)評(píng)價(jià) 納入65 篇文獻(xiàn)中有9篇［6，11，16，18，28，31，33，36，52］提及隨機(jī)數(shù)字表法，按Jadad量表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)得分為3 分；9 篇［64-72］使用了不正確的隨機(jī)法（入院順序、治療方法、均分、單雙號(hào)），其余隨機(jī)分組方法未明確，文獻(xiàn)得分均為2 分。所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、盲法，失訪或退出病例。

2.4 網(wǎng)狀Meta 分析

2.4.1 總有效率 除了文獻(xiàn)［61］外，其余均報(bào)道了總有效率，中藥注射液聯(lián)合抗生素高于單用抗生素，其中血必凈＋抗生素高于其他4 種＋抗生素（P＜0.05），概率排序依次為血必凈＋抗生素＞魚腥草＋抗生素＞痰熱清＋抗生素＞熱毒寧＋抗生素＞喜炎平＋抗生素＞炎琥寧＋抗生素＞抗生素，見表2～3。

2.4.2 退熱時(shí)間 27 篇文獻(xiàn)［10-11，13-14，18，29-32，36-37，39，41-42，44-46，48，52，54，56，61，65-68，71］報(bào)道了退熱時(shí)間，中藥注射液聯(lián)合抗生素短于單用抗生素，其中血必凈＋抗生素短于喜炎平＋抗生素（P＜0.05），概率排序依次為血必凈＋抗生素＞炎琥寧＋抗生素＞魚腥草＋抗生素＞熱毒寧＋抗生素＞痰熱清＋抗生素＞喜炎平＋抗生素＞抗生素，見表2～3。

表3 各干預(yù)措施概率排序（SUCRA）Tab.3 Probability sorting of various intervention measures（SUCRA）

2.4.3 膿物消失時(shí)間 21 篇文獻(xiàn)［11，14，18，30-32，36-37，39，44-46，48，52，54，61，65-68，71］報(bào)道了膿物消失時(shí)間，中藥注射液聯(lián)合抗生素短于單用抗生素，其中血必凈＋抗生素短于喜炎平＋抗生素、痰熱清＋抗生素（P＜0.05），概率排序依次為血必凈＋抗生素＞熱毒寧＋抗生素＞痰熱清＋抗生素＞喜炎平＋抗生素＞抗生素＞魚腥草＋抗生素，見表2～3。

2.4.4 紅腫消退時(shí)間 12 篇文獻(xiàn)［11，14，18，30-31，39，52，65-68，71］報(bào)道了紅腫消退時(shí)間，中藥注射液聯(lián)合抗生素短于單用抗生素（P＜0.05），概率排序依次為血必凈＋抗生素＞熱毒寧＋抗生素＞痰熱清＋抗生素＞喜炎平＋抗生素＞抗生素，見表2～3。

2.4.5 咽痛消失時(shí)間 11 篇文獻(xiàn) ［10-11，14，18，29，31，37，39，52，54，65］報(bào)道了咽痛消失時(shí)間，血必凈、喜炎平、熱毒寧注射液聯(lián)合抗生素短于單用抗生素（P＜0.05），概率排序依次為血必凈＋抗生素＞熱毒寧＋抗生素＞喜炎平＋抗生素＞抗生素，見表2～3。

2.4.6 惡心嘔吐發(fā)生率 11 篇文獻(xiàn) ［10，12，18，20，28，31，37，39，59，63，66］報(bào)道了惡心嘔吐數(shù)，各干預(yù)措施之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），概率排序依次為血必凈＋抗生素＞喜炎平＋抗生素＞熱毒寧＋抗生素＞痰熱清＋抗生素＞抗生素＞炎琥寧＋抗生素＞魚腥草＋抗生素，見表2～3。

2.4.7 皮疹發(fā)生率 5 項(xiàng)研究［18，20，28，31，66］報(bào)道了皮疹發(fā)生數(shù)，血必凈＋抗生素、喜炎平＋抗生素低于痰熱清＋抗生素（P＜0.05），概率排序依次為血必凈＋抗生素＞喜炎平＋抗生素＞熱毒寧＋抗生素＞抗生素＞痰熱清＋抗生素，見表2～3。

2.5 不一致性檢驗(yàn) 每項(xiàng)指標(biāo)均可生成1 個(gè)比較網(wǎng)絡(luò)圖，其中總有效率的見圖2。總有效率、惡心嘔吐、皮疹發(fā)生率的比較之間包括4 個(gè)環(huán)，而退熱時(shí)間的包括1 個(gè)環(huán)，不一致性檢測(cè)均顯示Z檢驗(yàn)P＞0.05，IF 范圍0～1.417，表明直接、間接比較結(jié)果具有較好的一致性。

圖2 總有效率網(wǎng)絡(luò)圖Fig.2 Network diagram for total effective rates

2.6 小樣本效應(yīng) 繪制各結(jié)局指標(biāo)比較-校正漏斗圖，發(fā)現(xiàn)其散點(diǎn)均偏向一側(cè)，故認(rèn)為存在小樣本效應(yīng)，其中總有效率的見圖3。

圖3 總有效率漏斗圖Fig.3 Funnel plot for total effective rates

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，小兒化膿性扁桃體炎在兒科較為常見，約占急性呼吸道疾病門診總數(shù)的12.9%，近年來發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［73］，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，血必凈、喜炎平、痰熱清等中藥注射液輔助治療該疾病時(shí)能提高總有效率，具有一定優(yōu)勢(shì)。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合中藥注射液后在總有效率、緩解主要臨床癥狀方面均優(yōu)于單用抗生素，與納入文獻(xiàn)報(bào)道一致，可能與其多成分、多靶點(diǎn)作用有關(guān)，而抗生素雖起效迅速，但作用靶點(diǎn)單一，故兩者合用可起到增效作用。

同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)血必凈注射液總有效率高于喜炎平、痰熱清、熱毒寧、炎琥寧、魚腥草注射液，但后五者之間無明顯差異；六者均有消痛散結(jié)的作用，可協(xié)同抗生素提高療效，以血必凈注射液更顯著。血必凈注射液由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸5 種藥材提取而成，含多種生物活性成分，可與凝血相關(guān)的多靶點(diǎn)產(chǎn)生效應(yīng)，其中赤芍、川芎可改善紅細(xì)胞變形和凝血功能，擴(kuò)張血管，并對(duì)重要器官和內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用［74-75］；中性粒細(xì)胞是主要炎性細(xì)胞，在急性扁桃體炎發(fā)生過程中成簇遷移，并聚集在扁桃體上皮層內(nèi)［76］，而注射液中丹參素、紅花油等成分能抑制氧自由基產(chǎn)生，減少中性粒細(xì)胞聚集、炎性介質(zhì)釋放，并且抗炎作用時(shí)間長，效果明顯［77］。熱毒寧注射液由青蒿、梔子、金銀花組成，其主要作用機(jī)制為減少炎性介質(zhì)釋放和生成［78］。痰熱清注射液由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花組成，能減輕炎癥反應(yīng)，同時(shí)也有一定的保護(hù)內(nèi)皮和抗氧化作用［79］。喜炎平注射液由穿心蓮內(nèi)酯總酯磺化物組成，具有清熱消炎解毒的功效，血必凈注射液與其相比能明顯縮短退熱、咽痛消失、紅腫消退時(shí)間，顯示出更好的療效。

在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，痰熱清注射液皮疹發(fā)生率高于血必凈、喜炎平注射液，而各治療方案惡心嘔吐發(fā)生率無明顯差異，并且上述2 種不良反應(yīng)的概率排序均為血必凈注射液最優(yōu)，其次為喜炎平注射液。皮疹是喜炎平、血必凈注射液最常見的不良反應(yīng)，在前者中約占50%，但經(jīng)過停藥或抗過敏治療后均能好轉(zhuǎn)［80］。另外，其他不良反應(yīng)（如呼吸困難、靜脈炎等）納入文獻(xiàn)較少，無法進(jìn)行分析。

綜上所述，中藥注射液輔助治療小兒化膿性扁桃體炎優(yōu)勢(shì)明顯，以聯(lián)用血必凈注射液效果最佳。但由于過敏現(xiàn)象，本研究很難保證對(duì)照組中患兒均使用同一種抗生素，可能會(huì)給結(jié)果帶來一定影響；納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，存在小樣本效應(yīng)；方法學(xué)設(shè)計(jì)上有不足，可能存在風(fēng)險(xiǎn)偏倚。因此，上述網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果需謹(jǐn)慎看待，今后仍需更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。