戰斗或逃跑的壓力如何使頭發變白？

編譯 楚云川

小鼠交感神經系統在受到壓力時發出的信號會導致其毛囊中的干細胞數量減少。這一發現揭示了為什么壓力會使頭發過早變白。

據說瑪麗·安托瓦內特（Marie Antoinette，法王路易十六的王后）在被砍頭的前一晚頭發全白了。這個故事可能是杜撰的，但頭發迅速變白的現象，現在被廣泛稱為瑪麗·安托瓦內特綜合征。人們通常認為，這是由壓力造成的——這種現象最好的例證或許是國家元首就任前后的照片。然而，衰老、遺傳因素和壓力對頭發變白的相關性影響尚不清楚，部分原因是缺乏對該過程的機理認識。許雅捷領先的團隊在《自然》雜志上發表文章，指出經受壓力導致小鼠早生華發的機制。

每個人的頭皮上平均有10萬個毛囊，在人群中可以找到各種各樣的頭發顏色。頭發的顏色是由一種叫作黑素細胞的細胞決定的，這種細胞會產生不同的吸收陽光的黑色素組合。黑素細胞來源于黑素細胞干細胞，后者位于毛囊的一個部位，被稱為隆起處。正常的頭發周期分為三個階段：毛囊再生（生長期）、退化（退化期）和休止（休止期）。黑素細胞的產生早于生長期（圖a）。隨著年齡的增長，黑素細胞干細胞總量逐漸減少，因此，色素沉著的頭發會變成“鹽和胡椒色”，然后變成灰色，最后在所有毛囊的色素完全喪失后變成白色。

除了衰老，還有幾個因素會導致人過早變老，包括飲食不足、斑禿或白癜風等疾病，以及壓力過大。研究人員著手測試壓力在小鼠衰老過程中的作用。他們讓這些動物在毛發生長的不同階段接觸三種不同的壓力源——疼痛、克制和心理壓力模型。每一個應激源都會引起隆起區黑素細胞干細胞的耗竭，最終導致白發斑塊的形成。

流行的理論認為，壓力導致的衰老包括激素（如皮質酮）或自身免疫反應。許雅捷團隊研究了這些潛在的機制，首先是通過阻止皮質酮信號傳遞，然后是通過對免疫系統受損的動物施加壓力。在這兩種情況下，應激后均出現頭發灰白，表明皮質酮和自身免疫反應都會引起黑素細胞干細胞耗竭。然而，作者發現黑素細胞干細胞表達β2腎上腺素性受體，對去甲腎上腺素產生應答，這種神經遞質分子參與了對壓力的“戰或逃”反應。這種受體的缺失，特別是在黑素細胞干細胞中，完全阻止了壓力誘導的衰老。

腎上腺是循環系統去甲腎上腺素的主要來源。但令人驚訝的是，研究人員發現，切除這些腺體并不能阻止老鼠在壓力下頭發變灰。

去甲腎上腺素的另一個來源是交感神經系統，它在應對壓力時非常活躍，并驅動著戰斗或逃跑反應。張冰和同事們發現，隆起區域是由交感神經細胞高度支配的，使用神經毒素分子切除交感神經系統，或者阻斷交感神經細胞去甲腎上腺素的釋放，可以防止壓力導致的衰老。接下來，作者們構建了一些交感神經元可以被強烈激活的小鼠，并發現這些小鼠的交感神經系統過度激活會導致它們在沒有壓力的情況下毛發變灰。總之，這些結果表明，從活躍的交感神經元釋放的去甲腎上腺素觸發了黑素細胞干細胞的耗竭（圖b）。有趣的是，研究人員發現，一個區域變灰的傾向與其交感神經支配水平相關。

交感神經活動究竟是如何引起毛囊中黑素細胞干細胞的耗竭呢？正常情況下，這些干細胞處于休眠狀態，直到頭發需要重新生長。然而，當研究人員用熒光蛋白標記追蹤黑素細胞干細胞時，他們發現黑素細胞干細胞的增殖和分化在極端壓力或高去甲腎上腺素水平暴露下顯著增加。這導致黑素細胞從隆起處大量遷移，并沒有留下任何剩余的干細胞。為了進一步證實這一結果，研究人員從藥理學和遺傳學上抑制了黑素細胞干細胞的增殖。當細胞增殖被抑制時，壓力對黑素細胞干細胞增殖、分化和遷移的影響被阻斷。

許雅捷領銜的研究團隊提出了這樣幾個問題。例如，黑素細胞干細胞在壓力作用下消耗的機制是否與衰老過程中導致毛發變白的機制相同？未來的實驗將在更長的時間內調節交感神經系統活動，以確定是否可以延緩或加速與年齡相關的毛發變白。也許，在沒有交感神經信號的情況下，黑素細胞干細胞有能力無限補充，這為延緩衰老相關性毛發變白指明了一條道路。

如果它們或細胞構成利基表達β2腎上腺素能受體，其他的干細胞池是否同樣容易受到干細胞耗竭對壓力的反應的影響？支持這一觀點的是，作為產生血液和免疫細胞的造血干/祖細胞，駐留在含有基質細胞的骨髓壁龕中，交感神經系統對這些細胞的刺激導致造血祖細胞離開它們的生態位。也許，就像黑素細胞干細胞一樣，壓力會消耗造血干細胞/祖細胞——這可以部分解釋為什么在長期慢性的壓力下免疫功能會受損。這是一個開放的問題。

考慮由壓力引起的頭發變白可能帶來的進化優勢是很有趣的。因為灰白頭發通常與年齡有關，所以它可能與經驗、領導力和信任度有關。例如，成年雄性銀背山大猩猩在完全成熟后背上會有灰色的毛發，它們可以繼續領導一支大猩猩部隊。也許一種動物承受了足夠的壓力而“獲得”了白頭發，它在社會秩序中的地位就會高于通常由其年齡所賦予的地位。

將壓力、戰斗或逃跑、干細胞耗竭和早生華發之間的連接點聯系起來，為未來的研究開辟了幾條道路。除了開發抗衰老療法，許雅捷領銜的團隊還承諾要引領更好地了解壓力是如何影響其他干細胞池及其微生態的。