冠狀動脈旁路移植術治療缺血性心臟病合并左心功能不全

2020-03-28 03:56:12劉猛王嶸

醫學綜述 2020年4期

劉猛，王嶸

(解放軍總醫院心血管外科，北京 100853)

心力衰竭是嚴重危害人類健康的重大疾病，而缺血性心臟病是引起心力衰竭的主要病因，急性失代償性心力衰竭注冊研究及一些慢性心力衰竭研究顯示，缺血性心臟病患者占入組患者的60%～80%[1-2]。心肌梗死后心肌細胞的丟失或慢性缺血引起的心肌“冬眠”及“頓抑”均可導致左心功能不全(left ventricular dysfunction，LVD)，目前臨床對LVD的定義及分類主要以超聲心動圖測定的左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)為標準，即收縮功能減退性心力衰竭，LVEF在35%～50%為輕中度LVD，LVEF<35%為重度LVD[3]。冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)作為治療缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)的主要方法已在臨床應用50年，與藥物治療和經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)相比，其長期療效更確切，積累了大量的循證醫學證據。LVD是IHD中重要的臨床亞組，CABG治療LVD的臨床療效一直是臨床研究的熱點和難點，早期的冠狀動脈手術研究和近期的缺血性心臟病的外科治療(surgical treatment for ischemic heart failure，STICH)研究均證實了CABG治療IHD合并LVD的臨床意義，同時也推動了相關指南的完善，但臨床證據尚不充分，相關指南的證據級別也較低。現對近年來CABG治療IHD合并LVD的臨床研究進展予以綜述，從而對當前CABG在該領域的地位和作用進行客觀評價，為今后開展相關研究提供借鑒。

1 IHD合并LVD血運重建的指征

任何一種治療方法都不是孤立的，應是聯合互補的，在PCI發展之前，IHD合并LVD患者的主要治療方式是外科血運重建，即建立在最佳藥物治療基礎上的CABG，因為單純藥物治療并不能有效控制病情、降低死亡率，并且早期多項回顧性研究相繼證明了對于IHD合并LVD患者，CABG的療效優于單純內科藥物治療[4]。然而，隨著心力衰竭治療藥物的不斷更新以及相關研究的深入，藥物治療LVD的臨床結果較之前發生了很大變化，而且藥物治療作為CABG或PCI等血運重建治療基石的理念也逐漸深入人心，使藥物治療與血運重建之間的競爭關系逐步轉變為互補關系，應該說，該領域近十年最具影響力的STICH及缺血性心臟病的外科治療的延展研究(surgical treatment for ischemic heart failure trial extension study，STICHES)研究結果的發布發揮了極為重要的作用[5-6]。

STICH研究是全球首個針對IHD合并重度LVD患者開展的多中心前瞻性隨機對照臨床試驗，共納入1 212例重度LVD患者，5年隨訪結果顯示，CABG+藥物治療組心源性死亡及心力衰竭再次入院發生率顯著低于藥物治療組，其后續STICHES的10年隨訪結果則明確證實CABG+藥物治療組在全因死亡率方面明顯低于藥物治療組[6]。鑒于以上研究結果，2013年美國心臟病學會/美國心臟學會指南提出，CABG/PCI等適用于患有心絞痛和“合適的”冠狀動脈解剖結構且正在接受指南推薦藥物治療的LVD患者，尤其是患有左主干狹窄(>50%)或左主干等效疾病的患者，此外，對于輕度至中度LVD(LVEF 35%～50%)和顯著(直徑狹窄≥70%)多支血管冠狀動脈病變或左前降支近端冠狀動脈狹窄的患者，當預期血運重建的區域仍有存活心肌時，CABG可以提高患者生存率[7]。歐洲心臟病學會急性和慢性心力衰竭診斷及治療指南針對癥狀性心力衰竭、LVEF<35%穩定型心絞痛患者的治療指出，盡管用β受體阻滯劑，伊伐布雷定和其他的抗心絞痛藥物治療，心絞痛仍然存在，那么可以推薦進行CABG或PCI，同時指南也提出，對于接受外科手術的重度LVD合并左主干或多支血管病變患者，應首選CABG，而PCI可作為CABG的替代治療[8]。

2 CABG治療IHD合并LVD手術方式的研究

自20世紀60年代起，經典的CABG在體外循環下進行，外科醫師在心臟停搏條件下能夠更從容地完成橋血管與靶血管的精細吻合，保證吻合口通暢，也更有可能實現完全性血運重建，這被認為是CABG長期效果優于PCI的主要方面。但是，體外循環心臟停搏技術對部分高危患者(如合并腦血管疾病、外周血管狹窄、腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、凝血功能異常、心功能不全等疾病的患者)的術后早期康復提出了嚴峻的挑戰，因此非體外循環下冠狀動脈旁路移植術(off-pump coronary artery bypass grafting，OPCAB)應運而生。但由于OPCAB難度大，對術者技術要求比較高，另一方面LVD患者因心功能差、左心室擴大、合并二尖瓣關閉不全的比例高，術中難以耐受頻繁、長時間的搬動，所以目前直接在LVD患者中比較CABG與OPCAB應用效果的研究相對缺乏。兩項比較OPCAB與CCABG的大型前瞻性隨機對照試驗體外循環下CABG與OPCAB隨機對照研究和體外循環下CABG與OPCAB再血管化隨機對照研究均因納入LVD患者比例過低而無法借鑒，因此近年來的各類指南也并未對該類患者適合采用何種術式給予明確推薦[9-10]。

前瞻性隨機對照試驗具有較強的統計學效力和臨床證據，但受到風險因素和倫理要求的制約，高危患者往往未能作為研究對象，導致選擇偏倚。因此，部分學者提出在觀察OPCAB對LVD患者應用的研究方面，回顧性研究的數據更能代表典型的患者群體，反映真實世界的醫療實踐[11-12]。Keeling等[13]回顧性分析了美國胸外科醫師學會數據庫中25 667例接受CABG手術的LVD患者的臨床資料，通過傾向評分匹配方法發現，與CCABG組相比，OPCAB組的遠端吻合明顯減少、不完全血運重建比例較高、手術死亡風險明顯降低，提示LVD患者在OPCAB中獲益更大。Jarral等[14]對23項涉及7 000多例LVD患者非隨機研究的薈萃分析顯示，與CCABG組相比，OPCAB組完全血運重建比例較低，回旋支和后降支動脈支配區域橋血管數量較少，但OPCAB組患者術后早期死亡率仍較低。通常不完全血運重建與長期生存較差有關，但在Jarral等[14]的薈萃分析中，PCI與CABG兩組患者中遠期生存率并無差異。流行病學研究發現，LVD患者10年生存率低于非LVD患者，因此OPCAB所導致的不完全血運重建并不會改變LVD患者長期預后[15]。

3 CABG同期二尖瓣/室壁瘤切除手術治療IHD合并LVD的研究

3.1CABG同期二尖瓣手術的必要性及具體選擇 IHD合并LVD的患者多數同時具有陳舊性心肌梗死病史，心肌梗死引起的左心室重構可繼發二尖瓣瓣環擴張、乳頭肌移位以及瓣葉對合不良等一系列結構與功能的改變，最終導致繼發性二尖瓣關閉不全[16-18]。CABG同期行二尖瓣手術的合理性在于，單純CABG不能有效減輕二尖瓣關閉不全，并且持續進展的二尖瓣關閉不全有可能導致預后進一步惡化。然而，同期手術必然會增加手術時間和操作風險，另外由于缺血性二尖瓣關閉不全的病因在于左心室重構而非瓣膜本身，因此二尖瓣修復的耐久性以及二尖瓣置換帶來的瓣膜壽命和凝血相關并發癥都應慎重考慮，在尚未明確同期手術是否能夠給患者帶來臨床獲益之前，CABG同期行二尖瓣手術一直存在爭議[19-22]。

早期研究表明，CABG聯合二尖瓣手術能夠使患者生活質量獲益，而觀察性研究顯示聯合手術有生存率方面的獲益[23-24]。一項對102例中度缺血性二尖瓣關閉不全患者的隨機試驗研究顯示，行CABG聯合二尖瓣修復手術(48例)和單純CABG(54例)的患者5年死亡率差異無統計學意義(6.3%比11.2%)，接受CABG聯合二尖瓣修復患者的心功能顯著優于接受單純CABG患者，且美國紐約心臟病協會 Ⅱ 級及以上的患者更少(15.5%比43.7%)[24]。相似的是，多中心隨機缺血性二尖瓣評估發現二尖瓣瓣環成形同期行CABG并不影響病死率，但能改善心功能容量(氧耗量峰值)并有效逆轉左心室重塑[23]。但有研究表明，不管是癥狀還是病死率，CABG聯合二尖瓣修復組都未能比單純CABG有更多獲益[19-22]。美國心胸外科試驗協作網開展的一項迄今規模最大的多中心前瞻性隨機對照研究，將301例中度缺血性二尖瓣關閉不全患者隨機分為單純CABG組和CABG聯合二尖瓣修復組，2年隨訪時發現CABG聯合二尖瓣修復組在提高遠期生存率、降低不良事件發生率以及逆轉左心室重構程度方面并沒有優于單純CABG組，但CABG聯合二尖瓣修復組的旁路移植手術時間、術后住院時間更長，且腦血管并發癥更多，所以需要進行更長時間的隨訪來明確減輕二尖瓣反流是否能為患者帶來長期臨床獲益[22]。

綜合以上研究結果，2014年美國心臟病學會/美國心臟協會血運重建指南和歐洲2014及2018年血運重建指南在IHD合并LVD繼發二尖瓣關閉不全的問題上，均未給出證據等級較高的臨床推薦[8]。由于沒有新的證據出現，歐洲指南在這一問題上未進行更新，但比美國指南更為積極，對于重度缺血性二尖瓣關閉不全同時合并LVEF>35%的患者，推薦在CABG同期行二尖瓣手術,但缺乏研究支持。但對于LVEF<35%的患者，在有證據表明存在存活心肌的前提下，專家共識推薦CABG同期行二尖瓣手術。可以看出，以上推薦均來自專家共識而非前瞻性隨機對照研究，提示該領域需要更為嚴謹的大規模多中心臨床試驗來驗證[8]。

3.2CABG同期室壁瘤切除左心室成形手術的必要性及具體選擇透壁性心肌梗死后左心室室壁瘤的發生率為3%～38%，占心肌梗死后生存患者的10%～20%，內科藥物治療5年的生存率為50%，10年生存率為20%，并且一旦患者出現心功能失代償，病情會很快惡化導致死亡，此外，左心室室壁瘤引起的頑固性室性心律失常(如多源頻發室性期前收縮或室性心動過速)，均可造成突發心源性猝死，左心室壁附壁血栓脫落還可導致體循環系統栓塞[25]。因此，臨床上心肌梗死后心絞痛、心力衰竭、惡性室性心律失常以及大的附壁血栓均是實施室壁瘤切除左心室成形術的指征，室壁瘤切除的目的是去除梗死區域的瘢痕組織，消除引發惡性室性心律失常的心內膜組織，去除瘢痕區域的附壁血栓；左心室成形術的目的是恢復左心室正常的錐形結構和容積大小，改善左心室泵血功能；盡管一系列單中心回顧性研究認為對于IHD合并LVD患者，同期手術能夠改善患者生活質量、提高長期生存率，但直到STICH研究公布之前，臨床一直缺乏前瞻性隨機對照試驗對這一問題的研究[26-28]。

STICH研究是迄今為止第一個也是唯一一個涵蓋了缺血性心臟病合并左心功能不全患者左心室重建的前瞻性隨機對照試驗[29]。左心室重建隨機化的入選標準包括①適合CABG的冠狀動脈疾病；②LVEF≤35%；③適合心室重建的心肌運動障礙區域；④心力衰竭癥狀明顯。盡管與單純CABG相比，CABG聯合左心室重建的收縮末期容積指數顯著降低，但全因死亡率或心源性再住院率并沒有顯著變化，亞組分析顯示左心室擴張的嚴重程度及LVEF的減退程度與手術效果呈負相關，而左心室成形術后收縮末期容積指數<70 mL/m2的患者長期預后優于單純CABG組[8]。基于此研究，2018年歐洲血運重建指南推薦對于合并大室壁瘤、附壁血栓、惡性心律失常、心力衰竭癥狀的LVD患者，可以考慮實施室壁瘤切除術，專家共識提出左心室成形術應該在有經驗的中心對高度選擇的患者實施[8]。

4 IHD合并LVD患者CABG與PCI治療的對比研究

近年來PCI技術發展迅猛，第二代藥物洗脫支架比上一代甚至裸金屬支架更靈活，能夠在復雜的解剖結構間進行輸送，同時支架再狹窄率和血栓形成率較低[30-31]。隨著支架系統本身的改進，橈動脈作為手術操作進入部位的使用率大大增加，內科介入醫師可以更加靈活地使用分流血流儲備及血管內成像，可以在高風險的亞組中(合并左心功能不全的冠心病患者)進行圍手術期左心功能支持，以期在最安全的條件下完成冠狀動脈介入治療。所以對于血運重建方式的選擇，現有的臨床證據仍不充分，比較有代表性的SYNTAX研究[32]和FREEDOM研究[33]均存在納入LVD患者比例過低的缺點，因此其研究結果無法應用于LVD患者的血運重建策略選擇。盡管最新版歐洲血運重建指南對LVEF <35%的患者給出CABG手術IB類推薦，然而由于目前尚缺乏直接比較LVD患者CABG與PCI治療的前瞻性隨機對照研究結果，所以對于血運重建策略的選擇，更多地依賴于近年來各項回顧性研究的結果[8]。下面就主要的臨床研究結果進行逐項闡釋。

Yang等[34]開展的一項單中心回顧性研究比較了IHD合并LVD患者PCI與CABG治療的長期隨訪結果，共納入患者953例，其中PCI組402例，CABG組551例，傾向性評分匹配后共282對，中位隨訪時間32個月，研究結果顯示,全因死亡率及長期累積死亡率PCI組與CABG組比較差異均無統計學意義；主要心腦血管不良事件發生率PCI組高于CABG組(35.5%比24.1%,P=0.036)；重復血運重建的發生率PCI組高于CABG組(11.3%比4.3%,P=0.018)，研究認為，除了重復血運重建和心腦血管不良事件外，PCI與CABG的長期臨床結果具有可比性。Marui等[35]開展的一項多中心回顧性注冊研究比較了PCI與CABG治療IHD合并LVD患者的5年隨訪結果，共納入患者908例，將LVEF<50%的患者分為中度LVD(LVEF 35%～49%)和重度LVD(LVEF<35%)，結果顯示PCI組心源性死亡風險顯著高于CABG組(HR=2.39，95%CI1.43～3.98,P<0.01)，而全因死亡風險PCI組與CABG組比較差異無統計學意義，研究結果表明，在藥物洗脫支架時代復雜的冠狀動脈病變合并LVD的患者，CABG的5年生存結果優于PCI。Bangalore等[36]對比研究IHD合并重度LVD(LVEF<35%)患者接受藥物洗脫支架與短期(30 d)及長期(中位隨訪時間2.9年)的CABG治療，共納入2 126例非左主干病變患者，研究發現，CABG組與PCI組在2.9 年的中位隨訪時間內長期生存率差異無統計學意義，PCI組再血管化及心肌梗死的發生風險顯著高于CABG組，但腦卒中風險低于CABG組(HR=0.57，95%CI0.33～0.97，P=0.04)。Kang等[37]開展了類似的研究，共納入患者911例，中位隨訪時間37個月，同時涵蓋了左主干病變患者，研究發現，CABG組全因死亡風險明顯低于PCI組(調整后HR=0.43，95%CI0.31～0.61，P<0.01)，CABG組心源性死亡風險也明顯低于PCI組(調整后HR=0.49，95%CI0.33～0.73，P<0.01)，但腦卒中與心肌梗死的發生風險兩組差異無統計學意義。

該領域迄今最有影響力的研究是Nagendran等[38]在2013年發布的艾伯塔省冠心病預后評估項目研究結果，該研究樣本取自阿爾伯特省冠心病前瞻性注冊登記數據庫，納入了1995—2008年該數據庫中2 965例重度LVD患者(CABG組1 366例，PCI組1 599 例)，配對后共計718對重度LVD患者(傾向性匹配評分后)，旨在彌補SYNTAX研究未能納入足夠多LVD患者的不足，對比分析PCI與CABG術后的長期隨訪結果顯示,與CABG組相比，PCI組1年、5年、10年和15年全因死亡風險及再血管化率顯著增高(26.7%比5.7%，P<0.01)，研究認為，IHD合并LVD患者可以從CABG中受益，與PCI相比，CABG的長期存活率更高且重復血運重建率較低。2018年，該團隊又發布了CABG與PCI治療IHD合并LVD以及糖尿病的對比研究結果，傾向性匹配評分后，共納入該中心2004—2016年接受CABG或PCI且LVEF<50%的IHD合并糖尿病患者1 738例，結果顯示，與CABG相比，PCI與中度LVD、重度LVD隊列中主要不良心腦血管事件的發生風險相關(P<0.01)；PCI和CABG之間的腦卒中的發生率差異無統計學意義；EF<35%分層中PCI組心肌梗死發生率顯著高于CABG組，并且在EF 35%～49%分層和EF<35%分層中，PCI治療的患者中再次發生血運重建更為頻繁，在中位時間5.5年的長期隨訪中，接受CABG治療的IHD合并LVD以及糖尿病患者的主要心腦血管不良事件的發生率顯著降低，長期存活率更高，而腦卒中事件風險的風險更低[39]。

以上這些研究納入患者的條件不同，盡管有些使用的統計匹配可能會調整基線變量的差異，但它無法完全消除這些差異對研究的影響，另外時間跨度大，無法兼顧到內科介入治療迭代發展這一因素。雖然對缺血性心臟病合并左心功能不全這一高危人群進行內外科隨機對照研究困難重重，但確實亟需分層更為精細、樣本量更大和隨訪時間更長的多中心前瞻性隨機對照研究來提供高級別的臨床證據，進一步明確這一亞組人群的血運重建策略。

5 小結