HRT聯合仿生物電治療在薄型子宮內膜患者中應用療效觀察

李九鳳，鐘蕊，黃麗嬋，喬伶俐

（韶關市婦幼保健院生殖中心，廣東 韶關）

0 引言

自從1978年第一例試管嬰兒誕生以來，體外受精和胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）技術發展迅速，新鮮周期獲得的可移植胚胎數目明顯增加，移植胚胎數目明顯減少[1]，40-60%的患者在新鮮周期移植后有多余的胚胎凍存，另還有少數患者因卵巢過度刺激風險或內膜異常等原因需冷凍保存胚胎[2]，需擇期行凍融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，FET）。成功妊娠的獲得需要有發育潛能的優質胚胎、容受性的子宮內膜以及兩者間的同步化和相互作用。最常用于評估子宮內膜容受性的指標是子宮內膜厚度，通常認為子宮內膜厚度≥8mm時可獲得較高的妊娠率。在輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）周期中，薄型子宮內膜的發生率約為2.4%，但關于薄型子宮內膜的定義沒有統一標準[3]。有文獻報道，新鮮IVF移植周期子宮內膜厚度＜8mm和凍融胚胎移植（FET）周期子宮內膜厚度＜7mm時，臨床妊娠率和活產率隨著子宮內膜厚度降低而下降[4]。

盆底仿生物電治療[5]是指放置于會陰部的電極通過不同頻率的電流，刺激子宮血管平滑肌收縮和松弛，能夠增加盆底、陰道、子宮內膜和子宮肌肉的血液循環，增加組織營養，改善子宮內膜的容受性。本文旨在研究盆底仿生物電治療在薄型子宮內膜患者FET周期中的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017年1月至2017年12月在韶關市婦幼保健院生殖中心選擇激素替代方案（HRT）行FET的薄型子宮內膜患者54例。所有入組患者既往至少有一次新鮮IVF移植周期胚胎移植日子宮內膜厚度＜8mm或凍融胚胎移植（FET）周期胚胎移植日子宮內膜厚度＜7mm。

1.1.1 納入標準

（1）年齡20-40歲；（2）既往IVF周期新鮮胚胎移植日子宮內膜厚度＜8mm或激素替代FET周期胚胎移植日子宮內膜厚度＜7mm。

1.1.2 排除標準

（1）子宮解剖異常（先天性子宮畸形）和子宮腔器質性病變；（2）宮腔鏡檢查證實宮腔粘連；（3）有宮內節育器；（4）最近3個月內使用長效甾體激素避孕藥或長期使用非甾體抗炎藥；（5）吸煙和酗酒；（6）慢性疾病；（7）盆底肌電療法的禁忌癥，如陰道脫垂、會陰區皮膚缺損、直腸或陰道流血、盆底完全失去神經支配（無反應）、癡呆、安裝心臟起搏器、不穩定或嚴重的心律失常、生殖道急性感染、不穩定的癲癇、痔瘡發作等。

1.2 治療方法

1.2.1 內膜準備

對照組患者均采用激素替代方案準備內膜，月經見紅3-5天開始使用口服補佳樂（戊酸雌二醇片，拜耳，德國）2-6mg/d，用藥第7或8天開始陰道B超監測子宮內膜厚度，根據內膜厚度調整雌二醇的劑量，若子宮內膜厚度≥8mm，開始肌注黃體酮（60mg/d）轉化內膜，擇期行胚胎移植。研究組患者在對照組激素替代方案準備內膜的基礎上接受盆底仿生物電治療，當子宮內膜厚度達到6mm后接受盆底仿生物電治療，直至黃體酮轉化后2天。

1.2.2 盆底仿生物電治療

（1）使用儀器和參數設置：均采用杉山PHENIX USB 8/PHENIX USB 4仿生物電治療系統。在治療日間歇給予持續20-30分鐘的陰道電刺激，選擇的參數包括雙極間歇電流，頻率為40Hz，脈沖為250us，根據個體適應性調節電流強度，使患者產生自主收縮，記錄治療情況。（2）具體操作步驟：暴露外陰，雙側大腿分開30-45°，指導患者雙腿處于放松狀態。雙膝下墊高度為5-8cm軟枕一個，在軟枕與治療陰道機電探頭之間放置治療盒，對探頭起固定作用。每位患者配備個人專用的陰道機電探頭，在探頭的表面均勻涂抹潤滑導電膏，輕柔的將探頭置入患者陰道內，深約6-8cm，用治療盒固定探頭避免其被擠出陰道外。啟動程序開始仿生物電治療，治療過程中觀察患者有無不良反應，如探頭脫出陰道，或電機引起疼痛，應馬上停止治療。指導患者在治療后自行進行盆底肌鍛煉（憋尿動作或提肛運動），進行II類肌運動，直至排卵日。鍛煉時注意避免腹肌和大腿肌等鄰近肌肉與盆底肌同時收縮。每次物理治療師確認研究對象接受了仿生物電治療并在《仿生物電治療登記表》上簽名。

1.3 超聲測量子宮內膜厚度

所有超聲檢測均由經驗豐富的醫師在子宮縱切面內膜最厚處測量內膜與肌層交界處的距離，即內膜厚度。

1.4 胚胎移植及妊娠確立

黃體酮轉化第4日選擇移植1-2個優質胚胎，優質胚胎為D3細胞數為7-9個的I、II級胚胎，移植后予肌注黃體酮60mg/d行黃體支持。胚胎移植后14天抽血查HCG確定是否生化妊娠，移植4周后行陰道B超檢查見胚芽及心管搏動者診斷為臨床妊娠，并同時確定孕囊數。

2 統計學分析

采用統計學軟件包SPSS 19.0進行數據的統計學分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組患者一般臨床資料的比較

對照組和研究組患者的一般臨床資料的比較，兩組患者在年齡、BMI、基礎卵巢狀態和不孕年限等指標差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

3.2 兩組盆底仿生物電治療前后子宮內膜情況比較

在治療組接受盆底仿生物電治療前，兩組治療前的子宮內膜厚度差異無統計學意義（P＞0.05），接受盆底仿生物電治療后，兩組胚胎移植日子宮內膜均有增厚（7.77±0.53mm VS 7.14±0.79mm），治療組移植日子宮內膜的增幅更大（2.03±0.65mm VS 1.58±0.84mm），差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組盆底仿生物電治療前后子宮內膜情況比較

2.3 兩組妊娠結局比較

治療組和對照組的臨床妊娠結局相比較，有較高的胚胎種植率、臨床妊娠率和較低的流產率，但差異無統計學意義（P＞0.05）。隨訪新生兒結局顯示，對照組新生兒有較低的出生體重，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組妊娠結局比較

4 討論

目前關于薄型子宮內膜的定義不明確，國內外研究表明子宮內膜過薄會降低IVF成功率。國內一篇meta分析表明[6]，子宮內膜厚度＜7mm時，有較低的臨床妊娠率和繼續妊娠率。2018年一篇回顧性隊列研究納入了24363例新鮮周期和20114例冷凍復蘇周期移植，研究結果表明在子宮內膜厚度＜8mm的新鮮周期和子宮內膜厚度＜7mm的冷凍復蘇周期中，臨床妊娠率和活產率隨著子宮內膜厚度的降低而下降[4]。子宮內膜不僅影響ART治療中的臨床妊娠率和活產率，而且有文獻報道當子宮內膜厚度＜8mm時有較低的平均出生體重和孕齡[7]。目前薄型子宮內膜的主要治療方式是通過調節體內雌孕激素水平、改善子宮內膜及內膜下血流、促進腺體及血管增生，從而改善子宮內膜厚度和子宮內膜的容受性[8,9]。目前臨床常用的方法有盆底仿生物電治療是一種安全、簡易的理療方式，適合在基層醫院推廣使用，通過低頻電流作用于子宮平滑肌或盆底肌肉，促進肌肉收縮和血液循環，改善組織營養，促進子宮內膜盡快恢復。盆底仿生物電治療主要廣泛應用于尿失禁[10,11]、盆腔臟器脫垂[12]、性功能障礙[13,14]、慢性盆腔痛[15]等領域。蘇園園等[16]的研究表明盆底仿生物電治療可以減輕術后疼痛、減少陰道出血、加強宮內組織殘留物的排出，促進子宮內膜的修復及月經恢復，聯合避孕藥治療效果更佳。近年來，盆底仿生物電治療開始應用于薄型子宮內膜的患者，以期改善子宮內膜的容受性。張宇迪等[17]將盆底仿生物電治療應用于人工流產和自然流產后子宮內膜薄和宮腔粘連術后的患者，研究結果顯示經過3個月經周期的治療后，和單純雌孕激素治療相比，盆底仿生物電治療聯合雌孕激素治療可以改善子宮內膜的厚度及子宮內膜血運情況，月經量明顯增多和顏色變紅。而對于門診藥物促排卵過程中子宮內膜厚度＜8mm的患者，盆底仿生物電治療聯合雌激素治療可以降低子宮內膜下動脈血流阻力，增加子宮內膜厚度及A型內膜的轉化，可能改善妊娠結局[18]。盆底仿生物電治療通過持續釋放的低頻電流刺激子宮部位，使子宮肌肉交替收縮和舒張，從而增強子宮內膜下血液流動，降低血流阻抗。

2011年一篇前瞻性觀察性研究探究盆底仿生物電治療對FET周期中薄型子宮內膜的作用，納入對象為至少既往兩次ART周期中出現最佳子宮內膜厚度＜7mm，結果顯示治療組中60%（12/20）的患者黃體轉化日子宮內膜厚度≥8mm，治療組和對照組患者黃體轉化日的子宮內膜厚度分別為7.93±1.42mm和6.78±0.47mm，治療組有較高的臨床妊娠率（42% VS 35%）。表明神經肌肉電刺激治療可能對薄型子宮內膜患者是有效的[19]，但該研究的樣本量較少（41例）。薛惠英等[5]的研究也證實盆底仿生物電治療可以提高薄型子宮內膜患者胚胎移植日的子宮內膜厚度，而且接受盆底仿生物電治療后內膜及內膜下血流動力學參數均顯著高于對照組（PI：1.34 VS 1.15；RI：0.66 VS 0.62；S/D：2.62 VS 2.55）。表明盆底仿生物電治療通過增加薄型子宮內膜的血流灌注，改善子宮內膜的容受性，增加胚胎著床率。而且要獲得理想的子宮內膜增厚值，盆底仿生物電治療最佳干預治療次數是5次。樊琳等[20]的研究納入596位既往ART周期中出現子宮內膜厚度＜8mm的患者，采用HRT方案聯合盆底仿生物電治療可以明顯改善子宮內膜厚度，獲得較高的臨床妊娠率和流產率。最新一篇meta分析的結果也表明盆底仿生物電刺激治療可以改善子宮內膜的厚度，提高薄型子宮內膜患者的妊娠率，但該meta分析納入的研究數量和質量所限，上述結論尚需高質量的RCT研究。

本研究和既往研究的結論基本一致，對于行FET周期的薄型子宮內膜患者而言，激素替代方案聯合盆底仿生物電治療可以促進子宮內膜增長，可能改善ART周期的妊娠結局，但本研究樣本量小，需要更高質量的RCT研究證實。盆底仿生物電治療有望使子宮內膜生長不良患者獲益，但其促進子宮內膜生長和改善子宮內膜容受性的機制研究有待深入探究。