女性原發(fā)性尿道癌治療進(jìn)展

李昌龍，劉川

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶）

0 引言

研究背景原發(fā)性尿道癌（Primary urethral carcinoma，PUC）是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，占全世界惡性腫瘤的1%以下[1]。以往報(bào)道女性原發(fā)性尿道癌的發(fā)生率大約為男性的4倍[2]，現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)為男性原發(fā)性尿道癌發(fā)病率為女性的三倍。老年人（即75歲以上）發(fā)病率上升[3]。較高的比例可能與男性尿道較長(zhǎng)有關(guān)。在女性原發(fā)性尿道癌中，尿道憩室和當(dāng)前尿路感染與原發(fā)性癌相關(guān)。原發(fā)性尿道癌有多種組織學(xué)亞型，由不同的細(xì)胞類(lèi)型產(chǎn)生，具有潛在的不同生物學(xué)和臨床行為，需要不同的治療方法。根據(jù)北美的25個(gè)研究，從1966年至今在所有研究中總結(jié)，女性中鱗癌為236例（44.9%），腺癌為141例（26.8%），移行細(xì)胞癌為114例（21.7%）[4]。而與歐美不同，Kang研究中顯示亞洲韓國(guó)的女性原發(fā)性尿道癌患者中最常見(jiàn)組織學(xué)類(lèi)型，分別為腺癌（47.3%），移行細(xì)胞癌（31.5%）和鱗癌（15.8%），這可能與人種差異、生活環(huán)境及習(xí)性不同有關(guān)[5]。毫無(wú)疑問(wèn)，現(xiàn)在的診斷、治療和隨訪將取決于未來(lái)每個(gè)腫瘤的組織學(xué)分類(lèi)和解剖位置。

1 研究目的

在此之前，我們?cè)噲D基于現(xiàn)有的證據(jù)來(lái)開(kāi)發(fā)個(gè)性化的、基于風(fēng)險(xiǎn)的、性別特定的策略。關(guān)于PUC的大多數(shù)出版物都是基于小患者樣本隊(duì)列或病例報(bào)告。與其他惡性腫瘤相比，這導(dǎo)致對(duì)PUC最佳治療的了解有限。然而，近年來(lái)，更大規(guī)模的、以人群為基礎(chǔ)的多中心研究發(fā)表，為這一罕見(jiàn)的惡性腫瘤提供了新的見(jiàn)解，具有可變的自然史。我們的目的是在現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合已建立的PUC知識(shí)進(jìn)行綜述，以幫助指導(dǎo)現(xiàn)代的、優(yōu)化的診療方案的制定。

1.1 解剖學(xué)和病理學(xué)

女性尿道分為前部（遠(yuǎn)端1/3）和后部（近端2/3），遠(yuǎn)端1/3可以在被切除的情況下保持自控排尿。近端1/3尿道由典型的移行尿路上皮覆蓋，而遠(yuǎn)端由復(fù)層鱗狀上皮覆蓋，沿其全長(zhǎng)是由柱狀上皮構(gòu)成的粘膜下腺體。女性后尿道淋巴主要回流至髂外、髂內(nèi)和閉孔淋巴結(jié)；前尿道和陰唇淋巴回流至淺表淋巴結(jié)，然后回流至腹股溝深淋巴結(jié)[6]。

1.2 診斷和分期

原發(fā)性尿道癌病因不清，且臨床表現(xiàn)無(wú)明顯特異性，故早期診斷較為困難，文獻(xiàn)報(bào)道從患者出現(xiàn)癥狀到確診之間大約需要4、5個(gè)月的時(shí)間。大多數(shù)患者因梗阻癥狀、排尿困難、尿道無(wú)痛性出血、尿頻或可觸及的腫塊來(lái)就診。體格檢查常可觸及腫塊，且據(jù)報(bào)道約有10%～30%的患者可觸及腹股溝淋巴結(jié)腫大，但它們可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)[7]， 盡管在過(guò)去的十幾年中檢驗(yàn)手段進(jìn)展迅速，但原發(fā)性尿道癌的術(shù)前診斷仍然困難，診斷主要 依靠病理診斷和影像資料，術(shù)后病理可最終確診。其中，尿道鏡檢查及尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查，胸部及腹部CT應(yīng)用來(lái)評(píng)估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；盆腔磁共振為首選評(píng)估尿道腫瘤的局部浸潤(rùn)范圍[1]。

1.3 腫瘤分期

見(jiàn)圖1。

2 治療和預(yù)后

在傳統(tǒng)的認(rèn)識(shí)中，女性原發(fā)性尿道癌的治療方案主要根據(jù)腫瘤的位置和臨床分期。局部切除可以維持良好的下尿路功能，適用于體積小、表淺性的遠(yuǎn)端尿道腫瘤。而對(duì)于近端和進(jìn)展期的腫瘤，則需要更積極的方法（膀胱尿道全切術(shù)）。由于遠(yuǎn)端尿道癌趨向于低分期，近端尿道癌趨向于高分期，故與近端尿道癌相比，遠(yuǎn)端尿道癌生存率更高[6]。結(jié)合最新的研究報(bào)道，以下分為局限性尿道癌及晚期尿道癌兩方面來(lái)進(jìn)行闡述。

2.1 女性局限性尿道癌的治療

保留尿道的尿道切除手術(shù)，對(duì)于局部尿道癌的婦女，為了提供最大的局部治愈機(jī)會(huì)，原發(fā)性根治性尿道切除術(shù)應(yīng)在兩側(cè)和遠(yuǎn)端切除球海綿體肌的所有尿道周?chē)M織，并在恥骨聯(lián)合和膀胱頸周?chē)纬梢粋€(gè)圓柱狀的軟組織。經(jīng)尿道膀胱頸閉合術(shù)和近端導(dǎo)引經(jīng)闌尾膀胱吻合術(shù)治療原發(fā)性前尿道病變已顯示出令人滿意的功能性結(jié)果[8]。許多文獻(xiàn)報(bào)道，與原發(fā)性尿道切除術(shù)相比，前尿道尿道癌的婦女傾向于接受保留尿道的尿道切除術(shù)或放射治療，以維持下尿路的功能和完整性。在中位隨訪時(shí)間為153-175個(gè)月的長(zhǎng)期隨訪中，采用術(shù)中冰凍切片并進(jìn)行部分尿道切除術(shù)的婦女局部腫瘤復(fù)發(fā)率為22-60%，遠(yuǎn)側(cè)袖式切除術(shù)大于2cm導(dǎo)致患者出現(xiàn)術(shù)后尿失禁并需要額外重建手術(shù)的為42%[9]。用于治療小的遠(yuǎn)端尿道癌的消融性外科技術(shù)，即經(jīng)尿道切除術(shù)或激光切除術(shù)，也導(dǎo)致出現(xiàn)了較大的局部手術(shù)失敗率（16%），腫瘤特異性生存率為50%。強(qiáng)調(diào)了局部腫瘤控制在遠(yuǎn)端尿道癌患者中的關(guān)鍵作用，以防止局部和全身進(jìn)展[10]。

2.2 晚期尿道癌的綜合治療

2.2.1 原發(fā)腫瘤手術(shù)

晚期PUC需要根治性手術(shù)，通常由根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy，RC）和全尿道切除術(shù)（urethrectomy，RCU）或尿道部分切除術(shù)組成。歷史人群報(bào)告，晚期PUC的女性遠(yuǎn)期生存率為11-42%。實(shí)際上，Dalbagni的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究報(bào)告 ，僅接受手術(shù)治療的患者5年的無(wú)病生存率（RFS）率為51%，且僅有56%的患者未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。僅有少數(shù)病例進(jìn)行了尿道保留治療[11]。然而，由于在進(jìn)行徹底的外科手術(shù)后，通常患者的生活質(zhì)量會(huì)嚴(yán)重下降。因此，未來(lái)的研究應(yīng)著眼于使用個(gè)性化的多模式結(jié)合的方案以治療晚期PUC，來(lái)達(dá)到好的效果的同時(shí)也盡可能保留性功能和尿道功能的完整性。

2.2.2 淋巴結(jié)清掃術(shù)

即使在患者腫瘤未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍然是PUC患者更低的總生存率（OS）的獨(dú)立預(yù)后因素[12]。據(jù)報(bào)道，患有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年的無(wú)病生存率（RFS）率明顯降低[9]。因此，關(guān)于手術(shù)方案的決策必須考慮前PUC到腹股溝淋巴結(jié)的不同淋巴引流。由于目前使用的影像學(xué)工具難以在臨床上評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，因此常常進(jìn)行預(yù)防性治療[13]。然而，由于數(shù)據(jù)的缺乏，無(wú)法就適當(dāng)?shù)牧馨徒Y(jié)清掃術(shù)模板對(duì)PUC患者的治療價(jià)值做出明確的陳述。

2.2.3 多模式治療

雖然多模式療法（MMT）仍未得到充分利用，但對(duì)于大多數(shù)晚期PUC患者而言，包括手術(shù)，化學(xué)治療（CHT）和/或放療（RT）的在內(nèi)的多模式療法（MMT）可能是有必要的。有幾個(gè)小樣本的研究報(bào)告了接受放化療（CRT）后1年患者的總生存率（OS）高達(dá)83%[14]。然而，治療方案和研究人群的高度異質(zhì)性限制了結(jié)果的說(shuō)服力。另外，Thyavihally的研究中顯示該方案的5年的總生存率（OS）和5年的無(wú)病生存率（RFS）的中位數(shù)分別僅為49%和23%[15]。如果在手術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行全身性化療（CHT），那么腫瘤對(duì)化療藥物的反應(yīng)效果對(duì)后續(xù)總生存率（OS）的影響是巨大的[16]。此外，與膀胱癌的治療相似，同時(shí)行放化療可能有助于保留生殖器[14]。目前策略一直是向所有晚期PUC患者提供包括手術(shù)和新輔助化療在內(nèi)的多模式療法，希望能夠更好的控制局部和遠(yuǎn)處的病變。

3 討論

女性原發(fā)性尿路癌作為一種罕見(jiàn)的女性泌尿系統(tǒng)生殖腫瘤，隨著我們相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的越來(lái)越多，我們對(duì)這個(gè)疾病的認(rèn)識(shí)發(fā)生了改變。從流行病學(xué)到診療方案的制定，都與以前有了較大的不同。希望有更多大樣本、多中心的前瞻性研究為我們?cè)\療方案的制定提供更全面的指導(dǎo)。

附圖1