上皮性卵巢腫瘤患者術(shù)前外周血血小板及相關(guān)參數(shù)的臨床分析

湯妍妍 郭秋艷 張廣美

卵巢癌在婦科腫瘤中位居第三位，僅次于宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌，但其死亡率卻位居第一，近年來，卵巢癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。上皮性卵巢癌約占卵巢惡性腫瘤的85%～90%，是婦科惡性腫瘤中死亡率最高的疾病，5年存活率僅為30%左右[2]。由于對(duì)卵巢癌的起源、發(fā)生機(jī)制等領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)不足，卵巢癌早期診斷和有效治療方法的探索受到極大限制[3]。

近年的研究證據(jù)表明，卵巢癌由卵巢表面生發(fā)上皮起源假說的說法缺乏科學(xué)依據(jù)，卵巢外起源學(xué)說則引起高度重視[4]。2004年美國(guó)病理學(xué)家Shih和Kurman教授提出了上皮性卵巢癌的二元理論[5]，卵巢癌的二元理論將卵巢癌分為兩種類型，即I型和II型卵巢癌。I型卵巢癌包括低級(jí)別卵巢漿液性癌、低級(jí)別卵巢子宮內(nèi)膜樣癌以及卵巢透明細(xì)胞癌、黏液性癌。II型卵巢癌包括高級(jí)別卵巢漿液性癌、高級(jí)別卵巢子宮內(nèi)膜樣癌以及卵巢未分化癌和癌肉瘤。

許多研究已證實(shí)，慢性炎癥、血小板(platelets，PLT)增多和PLT過度反應(yīng)與惡性腫瘤有關(guān)[6]。PLT功能紊亂和其絕對(duì)或相對(duì)數(shù)量的不平衡導(dǎo)致了持續(xù)的炎癥，并導(dǎo)致了包括卵巢癌在內(nèi)的惡性腫瘤的血管內(nèi)血栓形成[7]。近年來，對(duì)于PLT的相關(guān)研究相對(duì)較少，而且大多局限于PLT與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)的研究，發(fā)現(xiàn) PLR可能與卵巢癌患者預(yù)后相關(guān)[8]，然而對(duì)于PLT其他相關(guān)參數(shù)卻很少有人進(jìn)行研究。本文探討PLT及相關(guān)參數(shù)在新提出的卵巢癌病理類型分類及不同國(guó)際婦產(chǎn)科(FIGO)分期中是否存在意義，并比較卵巢良惡性腫瘤患者術(shù)前外周血的血細(xì)胞及PLT參數(shù)等；提出新的PLT參數(shù)，即PLT與中性粒比值(platelet to neutrophil ratio，PNR)，PLT與單核細(xì)胞比值(platelet to monocyte ratio，PMR)。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

選取2015年6月—2018年6月于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院初次行手術(shù)治療的272例卵巢上皮性腫瘤患者為研究對(duì)象，年齡12～86歲，平均年齡(41.9±13.4)歲。其中，良性卵巢上皮性腫瘤患者均為漿液性囊腺瘤和黏液性囊腺瘤，共175例。惡性卵巢上皮性腫瘤患者97例，按照二元理論分型標(biāo)準(zhǔn)，其中，I型34例(低級(jí)別卵巢漿液性癌10例、低級(jí)別卵巢子宮內(nèi)膜樣癌8例、卵巢透明細(xì)胞癌5例、卵巢黏液性癌11例)，II型63例(高級(jí)別卵巢漿液性癌48例、高級(jí)別卵巢子宮內(nèi)膜樣癌12例、卵巢未分化癌1例、癌肉瘤2例)；按照FIGO臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，其中I-II期52例，III-IV期45例。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他惡性腫瘤、婦科手術(shù)史、移植史；自身免疫性疾病；糖尿病、甲狀腺疾病；急、慢性感染性疾病；術(shù)前進(jìn)行過放化療；術(shù)前使用過抗生素類藥物；嚴(yán)重的肝、腎功能損傷；血栓及出血性或其他血液系統(tǒng)疾病。凡符合的病理類型，除外排除標(biāo)準(zhǔn)后均可納入。

二、方法

1. 資料收集及處理：首先根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果確定初步納入實(shí)驗(yàn)的病例資料，查閱患者相關(guān)病史，除外包含排除標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)資料，然后根據(jù)手術(shù)記錄及術(shù)后病理進(jìn)一步確定腫瘤的良惡性、組織學(xué)類型、病理分級(jí)和病理分期(以FIGO分類系統(tǒng)為基礎(chǔ))。依據(jù)良惡性分為良性組和惡性組，其中，良性組175例，惡性組97例。在惡性組中，依據(jù)二元理論分為I型組和II型組，其中I型組34例，II型組63例；依據(jù)病理分期分為I-II期組和III-IV期組，其中I-II期組52例，III-IV期組45例。收集納入實(shí)驗(yàn)的患者臨床資料，臨床資料均為患者入院后，在未接受任何藥物或手術(shù)治療之前所抽取的空腹血常規(guī)結(jié)果，所有結(jié)果均為哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨檢室檢測(cè)，標(biāo)本種類均為EDTAK2抗凝靜脈血2 ml。然后對(duì)血常規(guī)結(jié)果中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、PLT、PLT比積及PLT平均體積、PLT分布寬度等指標(biāo)進(jìn)行整理，并計(jì)算PLR 、PNR、PMR數(shù)值。

結(jié) 果

一、血細(xì)胞及PLT相關(guān)參數(shù)在卵巢良惡性腫瘤之間的差異

對(duì)良性組及惡性組病例的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、PLT、PLT比積及PLT平均體積、PLT分布寬度和PLR、PNR、PMR進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，與良性組相比，惡性組中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、PLT升高(P<0.05)，淋巴細(xì)胞降低(P<0.05)，PLT比積、PLT平均體積與PLT分布寬度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，PLR升高(P<0.05)，而PNR和PMR降低(P>0.05)。見表1。

二、PLT 、PLR、PNR、PMR在卵巢癌病理分期及病理分型中的差異

對(duì)惡性組不同分期的比較發(fā)現(xiàn)，PLT及PLR在III-IV期中較在I-II期中升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表1 良性組與惡性組間外周血細(xì)胞指標(biāo)的比較

Note:Compared with the Benign group,*P<0.05；Plateletcrit=PCT, Mean platelet volume=MPV, Platelet distribution width=PDW

表2 惡性組I-II期和III-IV期間外周血細(xì)胞指標(biāo)的比較

Note:Compared with the Stage I-II group,*P<0.05；Plateletcrit=PCT, Mean platelet volume=MPV, Platelet distribution width=PDW

對(duì)惡性組中不同病理分型的血細(xì)胞及血小板相關(guān)參數(shù)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，PNR、PMR在I型卵巢癌中比在II型卵巢癌中降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

三、PLT、PLR、PNR、PMR對(duì)卵巢癌病理分期及分型的預(yù)測(cè)效果

PLR對(duì)惡性組分期有一定預(yù)測(cè)效果 (AUC=0.62，P=0.03)，靈敏度為45.45%，特異度為81.13%，最佳臨界點(diǎn)為192.72；而PLT對(duì)惡性組分期預(yù)測(cè)效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

在分型中，PNR、PMR對(duì)卵巢癌I型及II型的預(yù)測(cè)效果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PNR曲線下面積(AUC)為0.58，靈敏度為47.62%，臨界點(diǎn)取72.45時(shí)，特異性為73.53%。見圖2。

討 論

流行病學(xué)的研究結(jié)果表明，良惡性腫瘤均與機(jī)體長(zhǎng)期的慢性炎癥有關(guān)[9],炎癥可以促進(jìn)或抑制腫瘤的生長(zhǎng)。PLT是一種多功能的免疫相關(guān)細(xì)胞，惡性腫瘤患者常伴有PLT增多[10]。 國(guó)內(nèi)外報(bào)道，卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌均與PLT增多有關(guān)[11]。近年來，關(guān)于PLT與卵巢癌的相關(guān)研究越來越多。Man等[12]研究發(fā)現(xiàn)PLT計(jì)數(shù)影響卵巢癌的分期和能否行根治術(shù)，PLT增多與不良的總生存期(overall survival，OS)相關(guān)。也有研究表明，PLT增多更容易復(fù)發(fā)和發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與既往研究結(jié)果相同，發(fā)現(xiàn)PLT在惡性卵巢腫瘤中明顯升高，并與惡性腫瘤的分期相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 惡性組I型與II型間外周血細(xì)胞指標(biāo)的比較

Note:Compared with the Type I group,*P<0.05；Plateletcrit=PCT, Mean platelet volume=MPV, Platelet distribution width=PDW

圖1 PLR對(duì)惡性組分期預(yù)測(cè)效果評(píng)價(jià)

圖2 PNR對(duì)惡性組分型預(yù)測(cè)效果評(píng)價(jià)

PLT相關(guān)參數(shù)PLR已經(jīng)被作為一種炎癥指標(biāo)，對(duì)其的研究也越來越深入。Voloshin等[13]在對(duì)卵巢良性腫瘤與卵巢癌進(jìn)行比較的研究中發(fā)現(xiàn)，惡性病例中PLR顯著升高。Tian等[14]還通過Meta分析顯示PLR升高顯著降低了卵巢癌患者的OS，PLR可作為卵巢癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。張立偉等[15]實(shí)驗(yàn)表明，PLR的最佳臨界值為151時(shí)，對(duì)區(qū)分卵巢癌III-IV期和I-II期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果與張立偉等研究相同，證明PLR在III-IV期卵巢癌中明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,最佳臨界點(diǎn)為192.73，對(duì)卵巢癌分期預(yù)測(cè)的靈敏度為45.45%，特異性為81.13%。PLR的升高可能與晚期卵巢癌中PLT明顯升高有關(guān)。卵巢癌患者腫瘤細(xì)胞可分泌白介素6(interleukin 6，IL-6)，進(jìn)而促進(jìn)肝臟分泌PLT生成素(thrombopoietin，TPO)，TPO促進(jìn)骨髓PLT的生成，PLT反過來促進(jìn)腫瘤組織分泌IL-6，如此形成惡性循環(huán)[16]。增多的PLT存在于腫瘤細(xì)胞周圍微環(huán)境中，釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor β , TGF-β)，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞與PLT接觸還可激活相關(guān)信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和侵襲[17]。同時(shí)淋巴細(xì)胞數(shù)量降低，這可能與晚期癌癥免疫功能進(jìn)一步降低有關(guān)，淋巴細(xì)胞可介導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)，參與針對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視及免疫抑制作用[18]，但具體的機(jī)制還有待研究。

此外，本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)新提出的PLT參數(shù)PNR和PMR在II型卵巢癌中明顯升高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，與I型卵巢癌相比，II型卵巢癌中中性粒細(xì)胞輕度降低，單核細(xì)胞輕度升高，而PLT升高幅度較為明顯。白細(xì)胞也被證實(shí)作為一種炎癥細(xì)胞可以釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，趨化因子及蛋白酶刺激血管生成，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[19]。但在惡性程度更高，期別更晚的卵巢癌中可能PLT的改變及作用較白細(xì)胞更加明顯。通過ROC分析結(jié)果顯示，PNR和PMR雖對(duì)卵巢癌I型及II型的預(yù)測(cè)效果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PNR的臨界點(diǎn)為72.45時(shí)，對(duì)卵巢癌病理分型預(yù)測(cè)效果的特異性相對(duì)較高(73.53%)，曲線下面積(AUC)為0.58。I型卵巢癌包含了黏液性癌，也有實(shí)驗(yàn)表明，黏液性癌產(chǎn)生的黏液可能存在于患者的血清中，它們與PLT、內(nèi)皮細(xì)胞或白細(xì)胞的受體相互作用，從而介導(dǎo)PLT與白細(xì)胞之間的不良反應(yīng)[20]。而本實(shí)驗(yàn)所得的PNR和PMR在I型和II型卵巢癌之間的差異是真實(shí)存在還是由于黏液性癌導(dǎo)致的暫不清楚，還有待進(jìn)一步研究。近幾年提出的二元理論認(rèn)為，I型卵巢癌多為臨床早期，預(yù)后較好；II型癌大多確診時(shí)已為進(jìn)展期，呈高度侵襲性病程，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已有盆腹腔的廣泛性播散、種植，預(yù)后較差[4]。由于本實(shí)驗(yàn)對(duì)患者生存期調(diào)查暫未全部完成，對(duì)于PNR、PMR是否與卵巢癌患者預(yù)后相關(guān)，是否可以作為卵巢癌分型預(yù)測(cè)指標(biāo)，將作為本實(shí)驗(yàn)接下來的研究目標(biāo)。

與卵巢良性腫瘤相比，卵巢癌中中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、PLT升高，淋巴細(xì)胞降低，PLR升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而PNR及PMR在卵巢良惡性腫瘤中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于本實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)量較少，以及存在以往病例病史(排除標(biāo)準(zhǔn))采集不充分情況，所以結(jié)果可能存在誤差或使得某些差異不盡明顯。

本實(shí)驗(yàn)的臨床意義在于為炎癥在卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展過程中所起的作用提供證據(jù)。PLT及PLR在III-IV期卵巢癌中升高(P<0.05)，支持了PLT及PLR與卵巢癌的分期相關(guān)。而PNR和PMR可以作為新的炎癥指標(biāo)，并有可能影響卵巢癌的預(yù)后或成為二元理論的分型指標(biāo)，以及對(duì)卵巢癌的診療提供輔助作用。