生命早期使用抗生素與兒童哮喘的關(guān)聯(lián)性研究

符靈素 黃迪科 張科云

余姚市人民醫(yī)院兒科，315400 浙江 寧波

支氣管哮喘，簡(jiǎn)稱哮喘，是小兒內(nèi)科常見的慢性呼吸道炎癥性疾病，具有反復(fù)發(fā)作性、時(shí)間節(jié)律性、誘發(fā)多樣性、可逆性等特征[1]。近期的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國主要城區(qū)中0～14歲兒童的哮喘總發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到3.02%，其發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重影響兒童健康[2]。哮喘的發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為由遺傳和環(huán)境共同決定，而生命早期可能存在由環(huán)境導(dǎo)致哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)因素[3]。20世紀(jì)末，西方發(fā)達(dá)國家研究發(fā)現(xiàn)生命早期接受過抗生素治療的兒童哮喘等過敏性疾病發(fā)生率會(huì)增加[4]。Lauren Hoskin-Parr等[5]對(duì)4 952名兒童進(jìn)行出生隊(duì)列研究，多元回歸分析顯示兒童在出生后前2年內(nèi)使用抗生素與7.5歲時(shí)出現(xiàn)哮喘具有正相關(guān)(OR=1.75，95%CI=1.40～2.17)，且呈劑量依賴關(guān)系。Gisella Pitter等[6]對(duì)143163例兒童進(jìn)行大規(guī)模回顧性研究，泊松回歸模型結(jié)果顯示在1 歲前使用抗生素能夠增大6歲以上(IRR=1.35，95%CI=1.30～1.41)和13歲以上兒童(IRR=1.19，95%CI= 1.08～1.33)發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。余巍等[7]應(yīng)用病例對(duì)照研究法，發(fā)現(xiàn)嬰兒期使用抗生素會(huì)增加5～7歲兒童發(fā)生哮喘的概率，且與使用次數(shù)呈正相關(guān)。 生命早期使用抗生素與兒童哮喘發(fā)病的關(guān)聯(lián)性研究在我國還未引起重視，且基于人種差異及環(huán)境差異，對(duì)我國兒童進(jìn)行相關(guān)調(diào)研具有重要意義。本研究回顧性分析了某院350例6～10歲哮喘兒童在0～1歲時(shí)的抗生素使用情況，旨在了解生命早期應(yīng)用抗生素對(duì)兒童哮喘發(fā)生的影響，為生命早期科學(xué)使用抗生素、預(yù)防哮喘提供思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性研究方法，以2015年10月至2018年10月在某院確診的350例哮喘兒童作為病例組，以同期進(jìn)行健康體檢的350例非哮喘兒童作為對(duì)照組。其中病例組平均年齡為(7.89±1.76)歲，男女比例為210/140；對(duì)照組平均年齡為(7.67±1.84)歲，男女比例為210/140。兩組年齡構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05)，性別比例一致。研究?jī)?nèi)容已經(jīng)該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象及家屬已簽署知情書，愿配合調(diào)查問卷。

病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可變的呼吸道癥狀病史，伴有可變的呼氣氣流受限[8]；(2)年齡6～10歲；(3)陰道正常分娩；(4)生命早期母乳喂養(yǎng)。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：無哮喘或慢性呼吸系統(tǒng)感染史，無過敏性疾病史；其他同病例組(2)(3)(4)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在哮喘家族史；(2)氣道發(fā)育異常；(3)肺部發(fā)育不全；(4)自身免疫性疾病；(5)其他慢性或感染疾病；(6)早產(chǎn)；(7)其母親孕期未使用過抗生素。

1.2 調(diào)查方法

由該院小兒呼吸內(nèi)科經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師自行設(shè)計(jì)調(diào)查問卷，內(nèi)容主要包括年齡、性別、0～1歲的抗生素使用療程次數(shù)和類型、是否被診斷過為哮喘、有無其他疾病史、兒童出生情況等。病例組的問卷增加哮喘癥狀及病情的調(diào)查，以便醫(yī)師進(jìn)行哮喘發(fā)病嚴(yán)重程度的分級(jí)。調(diào)查過程中，家屬若對(duì)患兒是否使用過抗生素、抗生素的使用次數(shù)和類型不清楚，可查閱患兒的醫(yī)院就診用藥記錄；若家屬既不清楚也無法通過醫(yī)院就診用藥記錄查閱，則在本研究中將其排除。其中輕度表示間歇狀態(tài)或持續(xù)發(fā)病；中度表示中度持續(xù)發(fā)病；重度表示重度持續(xù)發(fā)病。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析方法

核對(duì)并錄入有效的調(diào)查問卷數(shù)據(jù)，采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行分析。定量資料采用t檢驗(yàn)分析組間差異，定性資料采用χ2檢驗(yàn)分析組間差異。病例組兒童抗生素使用療程次數(shù)、類型與兒童哮喘發(fā)病嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)性采用多項(xiàng)分類logistic回歸分析；檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 生命早期使用抗生素對(duì)兒童哮喘發(fā)病的影響

病例組350例哮喘兒童中有295例曾在生命早期(0～1歲)使用過抗生素，占84.3%；對(duì)照組350例非哮喘兒童中有182例曾在生命早期使用過抗生素，占52.0%。病例組的抗生素使用率高于對(duì)照組，χ2=84.029，P<0.001，說明生命早期使用抗生素是兒童發(fā)生哮喘的危險(xiǎn)因素。

2.2 抗生素使用療程次數(shù)對(duì)兒童哮喘發(fā)病的影響

生命早期抗生素使用療程次數(shù)大于2次的病例組人數(shù)多于對(duì)照組(P<0.05)，即生命早期抗生素使用療程次數(shù)大于2次兒童發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增大。見表1。

表1 兩組病例生命早期抗生素使用 療程次數(shù)統(tǒng)計(jì)[n(%)]

2.3 抗生素類型對(duì)兒童哮喘發(fā)病的影響

抗生素類型為頭孢類和大環(huán)內(nèi)酯類的病例組人數(shù)比例高于對(duì)照組(P<0.05)，生命早期使用這2種抗生素會(huì)導(dǎo)致兒童發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增大。當(dāng)抗生素類型為青霉素類或其他時(shí)，病例組人數(shù)比例低于對(duì)照組人數(shù)比例，結(jié)果見表2。

2.4 抗生素使用療程次數(shù)、類型對(duì)兒童哮喘發(fā)病程度的影響

病例組使用抗生素患兒哮喘發(fā)病情況為重度42例(14.2%)、中度154例(52.2%)、輕度99例(33.6%)。

表2 兩組病例生命早期使用 抗生素類型統(tǒng)計(jì)[n(%)]

以病例組中使用過抗生素兒童的數(shù)據(jù)建立多項(xiàng)分類logistic回歸模型，分析生命早期抗生素使用療程次數(shù)、類型與兒童哮喘發(fā)病嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果見表3。該模型擬合χ2=23.157，P=0.010，表明模型對(duì)原始數(shù)據(jù)擬合效果較好。擬然比檢驗(yàn)結(jié)果顯示抗生素使用療程次數(shù)(χ2=10.874，P=0.092)、抗生素類型(χ2=10.187，P=0.037)對(duì)兒童發(fā)生哮喘均有較大貢獻(xiàn)。重度發(fā)病和輕度發(fā)病相比，抗生素使用療程次數(shù)越多越容易重度發(fā)病(P<0.05)，療程≥4次時(shí)危險(xiǎn)性是使用1次的3.012倍；不同抗生素類型對(duì)病情的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。中度發(fā)病和輕度發(fā)病相比，抗生素使用療程次數(shù)大于2次時(shí)，更容易中度發(fā)病，使用≥4次、3次的危險(xiǎn)因素分別是使用1次的2.813倍和2.337倍；抗生素類型為大環(huán)內(nèi)酯類時(shí)，更容易中度發(fā)病，危險(xiǎn)性是使用青霉素或其他抗生素的2.870倍。

表3 生命早期抗生素使用療程次數(shù)、類型對(duì)兒童哮喘發(fā)病的logistic回歸分析

注： a表示參考類別為輕度發(fā)病。

3 討論

生命早期的嬰幼兒在各方面發(fā)育不夠完善，對(duì)外界細(xì)菌等微生物的抵御能力差，易發(fā)感染，特別是呼吸道的感染。抗生素適用于細(xì)菌所致的呼吸道感染，殺滅引起炎癥的細(xì)菌，而對(duì)病毒所致的呼吸道感染無效。0～1歲的嬰幼兒中約2/3因呼吸道感染而進(jìn)行口服抗生素治療；約1/3因肺炎、尿路感染、腸道感染等而進(jìn)行靜脈輸注抗生素治療。抗生素在抑菌、殺菌的同時(shí)也會(huì)造成耐藥性細(xì)菌產(chǎn)生、菌群紊亂、二重感染、毒副作用，增大了一些潛在疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。“衛(wèi)生假說”認(rèn)為生命早期應(yīng)用抗生素會(huì)減少嬰幼兒對(duì)細(xì)菌的暴露機(jī)會(huì)，削弱免疫系統(tǒng)抵抗力，增加兒童日后哮喘和某些過敏性疾病的發(fā)生率[9]。

本研究結(jié)果說明在生命早期(0～1歲)使用抗生素是6～10歲兒童發(fā)生哮喘的重要危險(xiǎn)因素，病例組中哮喘兒童的抗生素使用率為84.3%，對(duì)照組為52.0%。當(dāng)抗生素使用療程次數(shù)為2次以上時(shí)；當(dāng)使用大環(huán)內(nèi)酯類和頭孢類的抗生素時(shí)，兒童發(fā)生哮喘的概率均會(huì)增加。相關(guān)研究認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類和頭孢類抗生素更容易導(dǎo)致呼吸道和腸道等正常菌群的紊亂，且使用劑量與喘息嚴(yán)重程度、哮喘發(fā)生頻率具有正相關(guān)性[10-11]。早期使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)兒童體內(nèi)菌群組成和代謝將產(chǎn)生持久的影響，放線菌減少，擬桿菌和變形菌增多，哮喘風(fēng)險(xiǎn)增大[12]。本研究還通過多項(xiàng)分類logistic 回歸分析研究發(fā)病程度與抗生素使用次數(shù)與類型的相關(guān)性。重度和輕度發(fā)病相比及中度和輕度發(fā)病相比，抗生素使用療程次數(shù)多會(huì)增加重度和中度發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。生命早期使用抗生素能夠直接干擾腸道菌群的定植與形成，造成長(zhǎng)遠(yuǎn)的健康影響，其中0～3歲是腸道菌群趨于穩(wěn)定的重要時(shí)期[13]。生命早期未使用過抗生素治療的兒童，腸道菌群種類豐富，且數(shù)量分布均衡。而生命早期使用過抗生素治療的兒童，腸道菌群的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性降低，腸道菌群失調(diào)會(huì)使粘膜免疫應(yīng)答發(fā)生變化，并誘發(fā)兒童哮喘，可能的相關(guān)機(jī)制如下：(1)抗藥基因的產(chǎn)生。腸道菌基因組和抗生素耐藥性基因的表達(dá)水平將在抗生素使用期間迅速上調(diào)，使用結(jié)束后迅速下調(diào)，并產(chǎn)生一種抗藥基因，在細(xì)菌之間傳播，導(dǎo)致哮喘等特應(yīng)性疾病發(fā)病率增加[14-15]。(2)Th1/Th2水平失衡。Th1細(xì)胞可以幫助自身抵抗由微生物引起的過敏性反應(yīng)；Th2細(xì)胞會(huì)分泌大量與炎癥或過敏相關(guān)的細(xì)胞因子。當(dāng)腸道菌群紊亂時(shí)，Th1受抑制，Th2 應(yīng)答占優(yōu)，易發(fā)哮喘[16-17]。(3)Treg細(xì)胞不足。Treg細(xì)胞具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，研究顯示Treg細(xì)胞不足的小鼠在肺部和胃腸道粘膜部位會(huì)自發(fā)形成明顯的Th2細(xì)胞病理改變，并伴有過敏性炎癥和哮喘特征[18]。

綜上所述，生命早期使用抗生素是引起兒童發(fā)生哮喘的重要危險(xiǎn)因素，且抗生素使用療程次數(shù)、類型與哮喘發(fā)病嚴(yán)重程度具有一定相關(guān)性，應(yīng)科學(xué)規(guī)范生命早期抗生素的使用。應(yīng)忌用抗生素治療非細(xì)菌感染導(dǎo)致的疾病；選擇個(gè)體敏感的抗生素類型，減少無效使用劑量；采取適當(dāng)措施，預(yù)防腸道正常菌群的失調(diào)。