血清中IL-8水平在類風濕關節炎肺間質病變中的臨床意義

王田玲，崔佳佳，李慧

（江蘇省連云港市第二人民醫院風濕免疫科，江蘇 連云港）

0 引言

類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）為常見的導致嚴重畸形的慢性自身免疫性疾病，與其他慢性疾病一樣，具有病程長、不能根治等特點[1]，臨床上隨著疾病發展、延長、病情的遷延反復，并發肺間質病變（interstitial lung disease，ILD）的概率呈現逐漸增大趨勢，這也是RA的病死率明顯升高主要原因之一[2]。目前R A 繼發ILD的具體原因不詳，多項研究考慮其可能為自身免疫異常、自身抗體導致免疫復合物沉積，從而引起肺部血管炎樣改變。白介素-8（IL-8）作為一種多源性的細胞因子，在結締組織病的發病中發揮著作用，且研究發現IL-8在哮喘、慢性肺疾病等炎癥性肺部疾病的發生發展過程中發揮重要作用,本文探討 RA中ILD 患者IL-8水平，旨在進一步研究IL-8在RA合并ILD 的病情相關性及探討其機制。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集連云港市第二醫院2018年01月至2019年06月風濕免疫科科住院的RA患者100例，其中男性28例，女性72例，年齡38-78歲，平均年齡55.3歲，病程6月-30年，診斷均符合1987年美國風濕病學會修訂的RA分類診斷標準。其中RA合并ILD者42例，單純RA患者58例；肺間質病變的判定標準為：a.靜息或活動后氣促；干咳或者聽診肺部Velcro啰音；b.胸部高分辨CT提示1種或者1種以上肺間質影像學改變；根據日本公共福利部彌漫性肺部疾病項目組的標準將RA繼發ILD患者胸部CT病變按范圍分為3級：I級：病變僅分布在下肺外帶；II級：病變范圍擴展至中帶；III級：病變范圍從下肺外帶擴展至內帶，其中≥II級為重度肺間質病變（n=29例）。同時選取健康對照組40例，男性7例，女性33例，年齡30-70歲，平均年齡52.2歲。

1.2 方法

1.2.1 一般資料

收集入組者的一般臨床資料，包括病程、晨僵時間、關節腫脹及壓痛數、DAS28評分、胸部HRCT，實驗室指標包括類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR），C反應蛋白（CRP）、免疫球蛋白（Ig）、補體C3、C4水平、抗核抗體ANA滴度等。

1.2.2 檢測方法

應用酶聯免疫吸附測定法（enzyme-1inked immunosorbentassay，ELISA）檢測研究對象血清中 IL-8水平。

1.2.3 統計學處理

采用SPSS 20.0統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差（）表示。計量資料符合正態分布且方差齊性，使用獨立樣本t檢驗，否則使用非參數檢驗，相關性分析應用Spearman相關系數，P＜0.05提示差異有顯著性意義。

2 結果

2.1 血清中IL-8的表達水平及意義

RA患者血清中IL-8水平高于健康對照患者，且RA-ILD組明顯高于單純RA組和健康對照組，P＜0.05；RA-ILD組與單純RA組和健康對照組相比，RF水平明顯升高，P＜0.05，見表1。

表1 各組血清中IL-8水平及臨床指標比較(

表1 各組血清中IL-8水平及臨床指標比較(

單純RA組（58例）指標 RA-ILD組(42例)4.8±0.4 4.3±0.5 4.2±0.3 1.2±0.3 1.2±0.2 1.1±0.1 1.0±0.2 1.1±0.3 1.2±0.3 0.3±0.1 0.3±0.0 0.3±0.2 RF(IU/ML) 860.4±212.3 312.5±342.8 16.8±15.2健康對照組（40例）IL-8(ng/L) 15.3±2.8 11.3±3.2 3.6±1.5 IgG(g/L) 15.7±4.3 13.6±3.1 11.4±2.9 IgA(g/L)IgM(g/L)補體C3(g/L)補體C4(g/L)

2.2 血清中IL-8水平與疾病相關性分析

RA組（n=100例）患者血清中IL-8水平，與DAS28評分、肺間質病變之間呈正相關，相關系數r分別為 0.49，0.51，P＜0.05；ANA 均為陽性，與血清中IL-8水平之間無明顯相關性，見表2。

表2 血清中IL-8水平與疾病相關性分析

3 討論

肺間質病變（interstitial lung disease，ILD）是彌漫性結締組織病（connective tissue disease，CTD）累及肺部的最常見的表現形式，臨床表現為進行性加重的呼吸困難、低氧血癥等，嚴重影響患者的生活質量，給患者造成嚴重的經濟負擔，中南大學通過對近10年CTD患者的死亡原因進行分析，發現CTD-ILD 死亡患者人數占該研究總死亡人數的 31.76%，CTD-ILD 患者與不合并ILD的患者相比，生存時間縮短了約2年[3]，RA是CTD的一種，其致病機制主要是通過B細胞活化從而使抗體量增加，繼而通過與相關的抗原結合導致免疫復合物大量沉積于滑膜、關節及血管壁等位置，輔助性T細胞參與到由細胞因子介導的炎癥過程中，從而引發組織損傷、軟骨破壞及滑膜炎[4-5]，臨床表現為多器官、多系統受累。

IL-8主要由巨噬細胞以及成纖維細胞所分泌產生，具有較強的中性粒細胞趨化作用。IL-8在RA的致病機制可能是通過誘導中性粒細胞釋放軟骨降解酶從而導致其關節的損傷。有研究[6]表明，RA患者炎癥部位的中性粒細胞浸潤除了與免疫復合物激活補體這一途徑有關以外，滑膜細胞產生TNF-α、IL-8等細胞因子也可能參與其中。本研究結果中顯示RA患者血清中的IL-8水平明顯高于健康者，且病情活動度DAS28 評分與血清中IL-8水平之間呈現正相關關系，提示IL-8參與RA患者的發病且可以作為一種判斷RA病情活動的炎癥指標，預測RA疾病活動度，同時RA-ILD組患者血清中IL-8水平升高，提示IL-8可能參與RA繼發肺間質病變的過程。本研究與孫文文等[7]研究結果相似，發現RA-ILD患者體內RF水平明顯高于單純RA組患者，眾所周知，RF為一種漿細胞產生的IgG球蛋白片段，它的水平升高導致免疫復合物增加，從而使全身的血管炎病變包括肺小血管炎的加重，引發肺間質病變。ILD的發生導致RA病死率升高，故RA合并ILD時，需要臨床醫生盡早安排患者行肺部CT檢查，并展開積極的治療，在糖皮質激素的應用基礎上盡早聯用免疫抑制劑，控制ILD的病情進展、改善RA患者的預后，但糖皮質激素與免疫抑制劑的聯合使用導致患者副反應如感染的相關風險大大增加；Garcia-Rio等研究[8]發現，持續高水平表達的IL-8是導致氣道炎癥持續存在的重要因素，故血清中IL-8水平的升高也可能是導致RA-ILD并發感染的因素之一。

本研究結果表明，血清IL-8水平的升高預示著免疫異常的嚴重程度，與肺間質病變、RA關節炎癥狀以及疾病的活動度密切相關，提示炎癥因子IL-8水平升高是RA病情活動的重要指標之一，同時可能參與了RA繼發ILD 的發病過程。