預測CHB合并NAFLD患者發生肝臟炎癥的多因素Logistic回歸分析及模型建立

鐘黃，龔航，王崗

（自貢市第一人民醫院，四川 自貢）

0 引言

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD）是指除外酒精和其他明確肝損害所致的，以肝臟脂肪變性為主要特征的臨床病例綜合征，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）、肝硬化，甚至肝癌[1]。慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis B, CHB）是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus,HBV）感染引起并導致肝硬化和肝細胞癌的首要原因[2-3]。上述兩種病因均可導致肝臟的進行性損傷，CHB合并NAFLD可同時發生慢性肝炎、肝纖維化，對患者造成雙重打擊，加快肝臟炎癥的進展[4-5]。

對于CHB合并NAFLD患者，NASH是進展到終末期肝病前的預警階段，早期發現、及時干預對于改善患者生存質量、提高生存率有重要的作用。目前肝活檢仍然是NASH診斷的“金標準”，但由于眾多局限性，限制了在臨床上的應用[6]。涉及多項血清學指標建立的無創血清學模型（如NAFIC積分系統、FIC-22評分系統、CA指數等[7-9]）診斷肝臟炎癥的敏感性、特異性有限，雖然FibroScan測得肝臟硬度值（Liver Stiffness Measurement,LSM）的臨床診斷價值略高，但主要用于對進展期肝纖維化的診斷。本研究旨在探討CHB合并NAFLD患者發生肝臟炎癥的主要危險因素，建立Logistic回歸模型，評價其診斷肝臟炎癥的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2014年11月至2019年05月于四川省人民醫院行肝臟穿刺活組織檢查，經病理診斷為CHB合并NAFLD的患者115例病例資料。CHB合并NAFLD的納入標準[2,10]：（1）無飲酒史或飲酒折合乙醇量：男性＜30g/d，女性＜20 g/d；（2）肝臟活檢病理提示至少5%的肝細胞有大泡性脂肪變性；（3）HBsAg陽性＞6個月，HBV-DNA＞1×103IU/mL。排除標準：除外臨床資料不齊全、年齡＜18歲、肝臟及其他臟器腫瘤、保肝抗病毒藥物使用史，以及除外其他導致脂肪肝的特殊情況。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集

基本資料：姓名、性別、年齡、住院號、臨床診斷、現病史、既往病史、個人史、體重指數（BMI）等；輔助檢查資料：HBsAg、HBeAg、HBV-DNA定量、丙氨酸氨基轉移酶（Alanine Aminotransferase,ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（Aspartate Aminotransferase,AST）、血小板（Platelets, PLT）、白蛋白（Albumin, Alb）、谷氨酰轉肽酶（Gamma-Glutamyl Transpeptidase,GGT）、總膽紅素（Total Bilirubin, TBIL）、血漿凝血酶原百分活動度（PT%）、D二聚體、中性粒細胞數（Neutrophil, NEU）、肝臟組織學病理檢查SAF評分 、FibroScan測得的LSM等。

1.3 統計學方法

應用SPSS 23.0軟件包處理所有數據。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行計量資料的正態性檢驗，正態分布計量資料用均數±標準差表示，兩組間的比較采用獨立樣本的t檢驗，偏態分布計量資料用中位數（四分位數間距）表示，兩組間的比較采用Mann-Whitney U檢驗。二分類變量采用卡方檢驗。以有無發生肝臟炎癥為因變量（Y：0=無，1=有），取上述單因素分析中存在統計學意義（P＜0.05）的自變量分別進行單因素Logistic回歸分析（計算OR值及95%的可信區間）、多因素Logistic回歸（計算校正后OR值及95%的可信區間），采用進入法構建多因素logistic方程：P=Exp∑BiXi/（1+Exp∑BiXi），將樣本數據代入方程，并構建ROC曲線，計算AUC，評價該模型診斷CHB合并NAFLD患者發生肝臟炎癥的準確度、敏感性、特異性。

2 結果

2.1 臨床指標的單因素分析

共收集患者115例，根據歐洲脂肪肝協作組提出的SAF評分標準[11]，將CHB合并NAFLD患者分為肝臟活動度評分（A）＜3分組65例和肝臟活動度評分（A）≥3分組50例，我們認為A≥3分則存在顯著肝臟炎癥。將所選變量作單因素分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用獨立樣本的t檢驗，結果顯示：共有6個因素與肝臟炎癥的診斷密切相關，分別為年齡、BMI、ALT、AST、GGT、LSM（統計值分別為 -2.644、-3.033、-2.102、-3.266、-3.958、-2.934，P 值均 ＜0.05）,見表 1。

表1 成人肝臟炎癥診斷的單因素分析

2.2 單因素Logistic分析結果

將單因素分析有意義的6個因素進行單因素Logistic回歸分析，計算各自的B值、OR值及95%可信區間，判斷肝臟炎癥診斷影響因素的相對危險度，共有5個因素與肝臟炎癥的判定相關，見表2。

表2 肝臟炎癥診斷影響因素的單因素logistic回歸分析

2.3 多因素Logistic分析結果

同樣為排除混雜因素的影響，以是否發生肝臟炎癥作為因變量（0=無，1=有），將單因素分析有意義的年齡、BMI、ALT、AST、GGT、LSM共6個因素作為自變量進行向后（似然比）法多因素Logistic回歸分析，結果顯示BMI、AST、GGT為獨立危險因素，故將BMI、AST、GGT 3個指標納入多因素Logistic回歸模型計算校正后的OR值，其作用強弱依次為：BMI（校正后OR：1.238，95%CI：1.042～1.469）、AST（校 正 后 OR：1.054，95%CI：1.007～1.103）、GGT（校正后 OR：1.031，95%CI：1.003～1.059）,見表3。

表3 肝臟炎癥診斷影響因素的多因素logistic回歸分析

2.4 Logistic回歸方程的建立及其預測模型的評價

根據表3中的多因素分析結果得到Logistic回歸預測模型：P=1/（1+e（-8.534+0.213X1+0.053X2+0.03X3））。 以 0.5 作 為 預測概率臨界點，≥0.5認為肝臟炎癥，＜0.5則認為非肝臟炎癥。將樣本數據代入方程中，該模型判定肝臟炎癥的準確度達到73.9%，并構建ROC曲線，BMI、AST、GGT以及預測模型的敏感性/特異性/AUC分別達到44.74%/94.44%/0.686、57.9%/72.2%/0.701、65.8%/83.3%/0.745、76.32%/74.07%/0.798。Logistic回歸預測模型診斷肝臟炎癥的敏感性較BMI、AST、GGT分別提高31.58%、18.43%、10.53%，見表 4、圖 1。

表4 各無創指標診斷肝臟炎癥的臨床價值

圖1 肝臟炎癥診斷的ROC曲線分析

3 討論

隨著代謝綜合征表現的發病率增高，CHB與NAFLD同時存在于相同患者的現象增多[12]，且兩種疾病共存于同一個體時，其發生肝臟炎癥風險明顯高于單一的CHB或NAFLD[13]。因此，早期診斷肝臟炎癥是提高CHB合并NAFLD所致肝硬化、肝癌患者生存率、改善預后的關鍵。

ALT、AST作為肝病酶譜，一直在肝損疾病中占有重要地位；高齡可能由于乙肝病毒介導地持續性肝臟損傷以及肝臟長時間的脂肪過度積累，腹型肥胖則同樣是因為肝臟過度的脂肪積累，因此，我們認為年齡、BMI與CHB合并NAFLD發生肝臟炎癥的診斷密切相關[14-15]。本研究中單因素分析結果提示年齡、BMI、ALT、AST、GGT、LSM與肝臟炎癥的診斷密切相關，不僅證明了我們的實驗假設，同時探索出GGT、LSM未來可能在肝臟炎癥診斷中的應用。本研究結果表明BMI、AST、GGT為診斷肝臟炎癥的獨立危險因素，提示BMI、AST、GGT對肝臟炎癥程度有一定影響，與Lee等[12]的研究結果尚存在一定的差異。考慮結果出現的偏差可能與本研究的樣本量較少，另一方面本研究入組的對象大多數為ALT水平＜2倍正常值上限的CHB合并NAFLD患者，這可能也是導致結果偏差的影響因素。

關于肝臟炎癥診斷的無創血清學模型，如NAFIC積分系統、FIC-22評分系統、CA指數等[7-9]，其中NAFIC積分系統診斷肝臟炎癥的敏感性、特異性、AUC分別為66%、91%、0.710，FIC-22評分系統診斷肝臟炎癥的AUC為0.820，CA指數在試驗組和驗證組中對預測肝臟炎癥的AUC值分別為0.857和0.769。然而，這些無創血清學模型包含的血清Ⅳ型膠原7S、CK-18、鐵蛋白等實驗室指標在臨床上不易開展，不包含在常規的實驗室項目中，且目前僅限于科研中的應用。值得注意的是，本研究中BMI、AST、GGT均包含在常規的臨床抽血項目中，將三者聯合建立Logistic回歸方程，在特異性無明顯下降的同時敏感性大幅提高，并且Logistic回歸方程的AUC也較單一的血清學指標明顯提高,與傳統的肝臟炎癥診斷血清學模型相比，更具有臨床實用性且仍具有不俗的臨床診斷效能。由此可見，Logistic回歸方程可以顯著提高肝臟炎癥的診斷準確性，降低假陰性結果的發生，減少臨床漏診率。

綜上所述，將BMI、AST、GGT三種獨立危險因素建立的Logistic回歸方程提高了肝臟炎癥診斷的準確度，可以反復評價肝臟炎癥程度，減少肝穿刺的次數。本文為回顧性研究，部分病人因資料不全，未納入本研究中，后期需擴大樣本量并進行多中心實驗，建立臨床上實用、更為全面的Logistic回歸預測方程，進一步提高對CHB合并NAFLD患者發生肝臟炎癥的診斷準確度。