治療前淋巴細胞/單核細胞比值與中國食管鱗癌患者預后關系的Meta分析

王 彥 徐文穎 蒲俊欄 杜秋靜 吳硯銘 沈 誠 車國衛

食管癌是一種發生率較高且高度惡性的腫瘤，其致死率位于全球惡性腫瘤致死率的第4位[1]。在中國，食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)是食管癌中最為常見的一種病理類型(占食管癌的90%左右)[2]。根治性食管切除術加全淋巴結清掃術是目前ESCC的主要治療方案；由于局部或遠處復發率較高，大部分患者的預后情況并不樂觀[3]。到目前為止，TNM分期依然是判斷患者預后和指導治療方案的主要工具，然而，即使是同一分期的患者預后也可能會有較大差異；因此，筆者仍需尋找更多可靠的預后指標來評估患者的預后風險并指導臨床工作。

大量研究表明，全身炎性反應與腫瘤的發生、發展及轉移密切相關[4]。目前發現能夠較好地反映全身炎性反應狀態的指標有淋巴細胞/單核細胞比值(lymphocyte/monocyte ratio, LMR)、血小板/淋巴細胞比值(platelet/lymphocyte ratio, PLR)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)，C反應蛋白等[5]。這些指標與ESCC預后的關系已有文獻進行了證實[6]。本研究則主要探究LMR在中國ESCC患者(Chinese esophageal squamous carcinoma, CESCC)中的預后價值。

資料與方法

1.納入標準：①有關治療前(包括新輔助治療、放化療、免疫治療、手術等)LMR與CESCC預后相關性的文獻；②所有病例均為經病理學確診的原發性ESSC；③文獻中根據LMR值將患者分到高LMR或低LMR組進行對比；④文獻涉及總生存率(overall survival, OS)、無病生存率(disease-free survival, DFS)或腫瘤相關生存率(cancer-specific survival, CSS)等結局指標，并提供了相應的風險比(hazard ratio, HR)、95%置信區間(confidence interval, CI)或生存曲線等數據。

2.排除標準：①文獻類型為綜述、個案報道或會議摘要等；②非原發性ESCC如復發癌或轉移癌的研究，涉及其他類型的食管癌或其他國家的患者；③文獻中未提供足夠資料計算OS的HR值及相應的95% CI；④紐卡斯爾-渥太華量表(New Castle-Ottawa Scale，NOS)評分≤5分的文獻[11]；⑤重復發表或資料雷同的研究。

3.檢索方法：以“esophageal”“esophagus”“carcinoma”“tumor”“cancer”“neoplasm”“lymphocyte to monocyte ratio”“lymphocyte monocyte ratio”“LMR”為英文關鍵詞檢索PubMed、EMBASE、The Cochrane library、Web of Science等英文數據庫；以“食管癌”“食管腫瘤”“淋巴細胞”“單核細胞”“淋巴細胞/單核細胞比值”為中文關鍵詞檢索CNKI、VIP、SinoMed等數據庫，檢索納入文獻的發表時間為自數據庫建立至2018年12月31日。以英文數據庫為例，具體檢索策略為：(esophageal OR esophagus) AND (tumor OR cancer OR neoplasm OR carcinoma) AND (LMR OR lymphocyte to monocyte ratio OR lymphocyte monocyte ratio)。并補充檢索納入文獻的參考文獻。

4.文獻篩選、資料提取：由兩名研究者根據納入排除標準獨立進行文獻篩選，若出現分歧則通過討論解決。提取的資料主要包括第1作者姓名、發表時間、樣本大小、性別、TNM分期、治療方式、中位隨訪時間、LMR臨界值、結局指標、HR及其95% CI。

5.文獻質量評價：采用NOS[7]評價標準進行評價，總分為9分，評分≥6分的研究被視為高質量研究，由兩名評價者獨立對本研究納入文獻進行質量評價。

6.統計學方法：使用 Stata 12.0統計學軟件對納入文獻進行分析處理，采用HR及95% CI評價LMR與CESCC預后的關系。利用Q檢驗和I2統計量進行異質性評價，當I2>50%或P<0.05 時說明存在顯著異質性，使用隨機效應模型，反之則使用固定效應模型[8]。亞組分析尋找異質性的來源或進一步論證 Meta 分析的結果。利用敏感度分析評估結果的穩定程度。采用 Begg漏斗圖和Egger′s檢驗檢測發表偏倚，以P<0.05為提示存在顯著的發表偏倚。

結 果

1.文獻檢索結果：根據檢索策略共檢索到136篇文獻，剔除44篇重復文獻后，經閱讀文題、摘要初篩排除77篇文獻，最后閱讀全文排除無結局指標相關數據或重復的4篇文獻，最終納入11篇文獻進行Meta分析[9～19]。具體篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.納入研究的基本特征：所有納入研究均為回顧性研究，總計4545例患者；其中9篇文獻報道了治療前LMR與CESCC患者OS的關系[11～19]，5篇文獻報道了LMR與DFS的關系[11,12,14,15,17]，2篇文獻報道了LMR與CSS的關系[9,10]。各研究的基本信息及NOS評分詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

-.未給出相關數據；OS.總生存率；DFS.無病生存率；CSS.腫瘤相關生存率；R.文獻報道

3.Meta及亞組分析：Meta分析結果顯示，相比于治療前LMR較高的患者， LMR較低患者的OS明顯更低，差異有統計學意義(HR=1.49，95% CI: 1.25～1.79，P=0.000)，伴較高異質性(I2=58.5%)，詳見圖2；基于治療方案和臨界值的亞組分析進一步論證了LMR與OS的關系。根據治療方案和LMR臨界值這兩個因素進行的亞組分析進一步論證了上述結果(表2)。

圖2 治療前LMR與中國食管鱗癌患者總生存率關系的森林圖

同時，治療前LMR也與CESCC患者的DFS(HR=1.47, 95% CI: 1.24～1.74,P=0.000;I2=41%,圖3)和 CSS (HR=1.64, 95% CI: 1.29～2.08,P=0.000;I2=0.0%,圖4)存在顯著相關性(表2)。

4.敏感度分析：通過逐篇剔除納入文獻的方式進行敏感度分析，其結果顯示針對OS的Meta分析結果穩定、可靠(圖5)。

表2 Meta及亞組分析結果

圖3 治療前LMR與中國食管鱗癌患者無病生存率關系的森林圖

圖4 治療前LMR與中國食管鱗癌患者腫瘤相關生存率關系的森林圖

圖5 敏感度分析

5.發表偏倚：Begg′s和Egger′s檢驗所得P值分別為0.095和0.077，且Begg漏斗圖未見顯著不對稱(圖6)，均提示不存在顯著的發表偏倚。

圖6 Begg漏斗圖檢測發表偏倚

討 論

本研究應用Meta分析的方法探究了治療前LMR在CESCC患者中的預后價值，共納入11項研究，共計4545例患者，結果顯示治療前LMR與CESCC患者的OS、DFS及CSS均存在顯著相關性，說明LMR可能在CESCC患者預后方面有較高的預測價值。

治療前LMR較低患者的預后更差可能與如下機制相關。既往研究顯示，淋巴細胞可以通過表達重組抗原受體來調節免疫監視過程，CD4+和CD8+T細胞具有誘導癌細胞凋亡、對腫瘤細胞表現出細胞毒活性的作用，從而抑制腫瘤的發生、發展[20,21]；腫瘤浸潤CD4+、CD8+T細胞被認為與多種惡性腫瘤的預后顯著相關[22,23]。淋巴細胞計數降低可能會導致抗腫瘤免疫反應功能下降，從而影響患者預后。單核細胞也與腫瘤的發生、發展密切相關，例如在腫瘤微環境中分化為腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages, TAMs)，而TAMs受到腫瘤源性趨化因子的影響，會通過分泌生長因子和細胞因子加速腫瘤進展、促進血管生成以及對抗免疫反應。TAMs浸潤增加是腫瘤患者預后不良的因素之一。因此，LMR可能代表了機體抗腫瘤免疫功能與腫瘤促進反應之間的平衡狀態，從而起到預測患者預后的作用。

事實上，已有兩位研究者利用Meta分析的方法對LMR在ESCC患者中的預后價值進行了探究。Hu等[24]納入7項研究1701例患者，其中僅5項研究(1027例)報道了LMR與OS的關系，并且納入文獻中Liu等[25]的研究對象涉及胃食管交界癌，本研究予以剔除。Sun等[6]納入6項研究2332例患者，除納入了Liu等[25]研究外，該項Meta分析還將OS和CSS視為同一終點事件進行研究；此外，他們都納入了來自其他國家的ESCC患者。因此，由于上述局限性或缺陷的存在，這兩篇Meta分析均未能較好地論證治療前LMR在CESCC患者中的預后價值。

本研究的主要臨床意義在于不僅能夠通過患者治療前LMR的高低協助判斷其預后的好壞，也能在一定程度上指導治療決策的制定。在相同情況下，相對于LMR高的CESCC患者，LMR較低的患者可能更能從新輔助放化療、術后輔助放化療中獲益，即這部分患者可能應該接受更為積極的治療。此外，在腫瘤相關治療前針對系統性炎性反應的治療也可能會改善患者的預后。Zhao等[26]Meta分析發現非甾體類抗炎藥能有效降低腫瘤轉移的風險。當然，上述建議和觀點還需進一步研究證實。

本研究存在以下不足：①本研究最終納入的文獻都是回顧性研究，故可能存在較大偏倚；②由于未能獲得納入文獻的原始數據，故無法以性別、分期等預后因素進行分層分析；③納入文獻的LMR臨界值范圍為2.3～5.3，故LMR(在不同人群)的最佳臨界值還需要更多大樣本研究來確定；④本研究針對OS的Meta分析存在顯著的異質性，但基于治療方案、臨界值的亞組分析未能尋找到異質性的來源；⑤本項Meta分析雖然進行了全面的文獻檢索，但是所納入的文獻均為已發表文獻，可能會漏掉陰性結果的研究，造成一定的發表偏倚。

綜上所述，本研究利用Meta分析的方法對相關研究的結果進行分析合并，發現治療前LMR與CESCC患者的預后顯著相關，可能具有較高的臨床價值。但由于上述不足的存在，結果還需要開展更多樣本的前瞻性實驗來證實。