貝伐珠單抗聯合化療治療卵巢癌腹腔積液的Meta分析

周 軍 米登海 沈少艷 李 征

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤之一，由于卵巢位置較深，發病隱匿，臨床癥狀出現較晚，大多數患者確診時已處于晚期，其病死率位居婦科惡性腫瘤首位，嚴重威脅女性生命安全。且卵巢癌極易發生種植轉移，晚期患者多合并腹腔積液。大量腹腔積液導致患者出現腹脹、腹痛、呼吸困難，嚴重影響患者生活質量。目前，其惡性腹腔積液的治療方法主要有全身化療、腹腔穿刺及置管引流、腹腔內注射化療藥物以及給予利尿劑、限制水鈉攝入、補充白蛋白等，但總的效果較差，療效不滿意，惡性腹腔積液的處理已成為腫瘤科的難點之一[1，2]。

有研究發現惡性腹腔積液中抗血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor， VEGF)水平過高，而VEGF可以刺激新生血管生成、增加微血管通透性從而促進腹腔積液形成[3]。貝伐珠單抗是首個重組人抗血管內皮生長因子受體抑制劑，可有效抑制腫瘤血管生成及阻礙腹腔積液生成[4～6]。

目前其治療卵巢癌腹腔積液的研究越來越多，但多以靜脈用藥為主，且劑量較高。El-Shami等[7]將貝伐珠單抗局部注射入腹腔，發現即使較低劑量(5mg/kg)即可達到良好控制效果，但多數研究規模較小，說服力有限，缺乏相關循證醫學證據。因此，本研究擬系統評價貝伐珠單抗聯合化療腹腔注射治療卵巢癌腹腔積液的療效及安全性，為進一步的臨床實踐提供參考依據。

資料與方法

1.納入與排除標準：納入標準：(1)研究類型：RCTs，無論是否分配隱藏或采用盲法，語種不限。(2)研究對象：所有患者均經病理或細胞學確診為卵巢癌且伴腹腔積液存在；預期生存期>3個月；其他主要器官功能良好。(3)干預措施：試驗組采用貝伐珠單抗聯合化療藥物腹腔注射，對照組采用單純化療藥物腹腔注射，無論兩組是否同時給予熱灌注或全身靜脈化療。(4)結局指標包括以下至少1種：近期療效：完全緩解(complete response， CR)率、總有效率(overall response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)；生活質量：生活質量改善率、總穩定率；不良反應：白細胞計數減少、消化道反應、發熱、血小板計數減少、血紅蛋白減少、肝臟、腎功能異常、疼痛、疲乏等。(5)近期療效、生活質量評價標準：近期療效評價采用世界衛生組織(WHO)療效評價標準。WHO標準中CR定義為：患者腹腔積液完全消失，維持時間超過 4 周；部分緩解(PR)：患者腹腔積液減少>50%，維持時間超過 4 周；穩定(SD)：腹腔積液減少 <50% 或無顯著變化；ORR 以CR+PR計算,DCR以 CR+PR+SD計算；生活質量改善情況評價標準采用KPS 評分：與治療前比較KPS評分增加≥10分為改善；KPS 評分增加但<10分為穩定；KPS 評分減少為下降。總穩定率(%)= (改善+穩定) /總例數×100%。排除標準：(1)非卵巢癌腹腔積液的研究。(2)綜述、病例報道、非隨機對照的研究、回顧性研究。

2.檢索策略：計算機全面檢索CBM、CNKI、VIP、Wanfang、The Cochran Library、PubMed、EMbase等數據庫，同時從參考文獻、百度學術、微軟學術、Google Scholar查找作為參考，與本領域研究者、通訊作者聯系盡可能獲取以上檢索未發現的信息。檢索時間從貝伐珠單抗上市時間(2000年)～2019年3月17日。檢索詞分干預措施和目標疾病兩部分，檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索測定。英文檢索詞包括bevacizumab、avastin、peritoneal effusion、ascite、peritoneal fluid、ascitic fluid、ovarian neoplasm*/tumor*/cancer*//carcinoma*等；中文檢索詞包括貝伐珠單抗、貝伐單抗、安維汀、阿瓦斯汀、腹腔積液、腹水、卵巢癌、卵巢惡性腫瘤、卵巢上皮癌等。

3.文獻篩查和資料提取：根據研究目的及納入標準進行文獻篩選，利用EndNote文獻管理軟件進行題目和摘要的閱讀，明確排除不符合的文獻，對初步納入的文獻進一步精讀全文，依據納入標準進一步確定最終納入的文獻；然后對以下資料進行詳細提取：(1)患者基本信息。(2)研究特征、方法質量學、干預措施、化療方案等。(3)結局指標等。所有步驟由兩名研究者背對背獨立進行并交叉核對，若遇到疑問，則通過第3位研究者判定。文獻中缺乏的重要資料與作者聯系進行補充。

4.質量評價：采用Cochrane 系統評價員手冊5.1.0對納入文獻進行質量學評價，具體包括：(1)隨機產生過程。(2)是否采用分配隱藏。(3)是否采用盲法。(4)結局數據的完整性，有無失訪或中途退出。(5)是否選擇性發表。(6)是否有其他偏倚、意向性分析。

5.統計學方法：采用RevMan5.3軟件對數據進行統計分析。二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)作為效應量。各納入研究結果間的異質性大小均采用χ2檢驗，當各研究間統計學同質性較好，即P>0.1且I2<50%，采用固定效應模型進行分析；若各研究間統計學同質性差、異質性偏大，即P<0.1或者I2>50%時，視具體情況采用隨機效應模型或者亞組分析進行Meta分析。

結 果

1.文獻檢索結果：初檢出相關文獻166篇，通過EndNote文獻管理軟件去重45篇，閱讀文獻題目和摘要后排除106篇，初步納入相關文獻16篇；閱讀全文后根據納入排除標準排除10篇，最終納入6個RCT，共416例患者，檢索過程詳見圖1[8～13]。

2.納入研究的一般情況及質量評價：本研究共納入6篇RCT，各文獻兩組患者基本特征等基線資料較一致，差異無統計學意義(P>0.05)。共有416例患者納入，其中試驗組211例，對照組205例。納入研究方法學質量的報道中6個研究均提及隨機，3篇提及采用隨機數字表法，2篇提及采用盲法，無失訪及中途退出，納入研究的基本特征和質量評價詳見表1、表2和圖2。

圖1 文獻檢索及篩選過程圖

3.近期療效：4個 RCT完全緩解率的Meta分析結果顯示：貝伐珠單抗聯合化療腹腔注射組(試驗組)高于單純腹腔化療組(對照組)，差異有統計學意義(RR=1.44，95%CI：1.04～2.00，P=0.03)，詳見圖3[8，10～12]。5個 RCT總有效率、疾病控制率的Meta分析結果顯示：試驗組高于對照組，差異有統計學意義(RR=1.33，95%CI：1.14～1.55，P=0.00)、(RR=1.16，95%CI：1.02～1.32，P=0.02)，詳見表3[8～13]。

4.生活質量改善率和總穩定率：3個RCT生活質量改善率的Meta分析結果顯示，試驗組高于對照組，差異有統計學意義(RR=1.69，95%CI：1.31～2.15，P=0.00),詳見圖4[8，9，11]。2個RCT生活質量總穩定率的Meta分析結果顯示：試驗組高于對照組，差異有統計學意義(RR=1.18，95%CI：1.02～1.35，P=0.02)，詳見表3[8，11]。

5.亞組分析：根據研究是否行全身化療分為無全身化療組和全身化療組兩個亞組。兩亞組總有效率的Meta分析結果顯示，試驗組高于對照組，差異有統計學意義(RR無全身化療=1.36，95%CI：1.04～1.78，P=0.02)、(RR全身化療=1.31，95%CI：1.09～1.58，P=0.00)，且RR無全身化療>RR全身化療,詳見圖5。

表1 納入研究的基本特征

Bev.貝伐珠單抗；5-FU.5-氟尿嘧啶

表2 納入研究的方法學質量評價

圖2 納入研究偏倚風險評價圖

6.不良反應：Meta 分析結果顯示，白細胞計數減少、消化道反應、發熱、血小板計數減少、血紅蛋白減少、肝臟、腎功能異常、疼痛、疲乏兩組發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表3。

7.發表偏倚：采用總有效率指標對納入文獻進行

圖3 完全緩解率的Meta分析

表3 近期療效、生活質量及安全性比較的Meta分析

圖4 生活質量改善率的Meta分析

圖5 總有效率亞組比較的Meta分析

圖6 漏斗圖

發表偏倚分析，漏斗圖顯示對稱性較好，提示存在發表偏倚的可能性較小，詳見圖6。

討 論

惡性腹腔積液是晚期卵巢癌常見并發癥，傳統研究認為惡性腹腔積液的生成是多種因素綜合作用的結果：漿膜腔內血管通透性增高、腫瘤淋巴轉移堵塞淋巴管致回流受阻、水鈉潴留、低蛋白血癥等[14,15]。隨著近年來對卵巢癌腹腔積液形成分子機制的認識，發現VEGF的過表達起到至關重要的作用[16,17]。卵巢癌腹腔積液中VEGF水平與疾病本身負擔直接相關，與生存呈負相關， VEGF正向調控腫瘤血管生成，且對血管通透性的作用比組胺強 5000 倍以上，是目前發現增加血管通透性最強的物質，是惡性腹腔積液形成的關鍵[18]。貝伐珠單抗臨床前研究即已經證實其阻斷血管內皮生長因子與血管內皮細胞表面受體相互作用，特異性抑制VEGF通路，降低血管通透性，抑制新血管生成，抑制腫瘤浸潤及轉移，從而抑制腹腔積液的產生[19]。

本項Meta分析結果顯示，與單純腹腔化療組比較，貝伐珠單抗聯合化療腹腔注射組的完全緩解率、總有效率、疾病控制率、生活質量改善率、生活質量總穩定率分別提高了1.44、1.33、1.16、1.69、1.18倍，差異有統計學意義，而不良反應未見明顯增加，安全性較好。

當然，納入研究及本項Meta分析也存在一定的局限性：(1)本研究納入的6篇RCT僅有3篇提及隨機數字表法，2篇提及應用盲法，大部分未對盲法、分配隱藏進行說明，可能存在選擇偏倚。(2)貝伐珠單抗及順鉑劑量不盡相同，且部分研究同時采用熱灌注或(和)全身化療，療程及間隔時間亦存在差別。(3)主觀測量指標如生活質量改善率(KPS評分)可能存在測量性偏倚。(4)納入研究均為國內文獻，研究結果是否適用外國人有待于進一步驗證。(5)貝伐珠單抗價格昂貴，納入研究均未報告經濟學指標，未言及相關利益沖突。

綜上所述，與單純腹腔化療比較，貝伐珠單抗聯合化療腹腔注射治療卵巢癌腹腔積液方法更優，且安全性良好，但本研究仍有不足之處，尚需開展大樣本、高質量的RCT進一步驗證。