探索大腦的奧秘

王玉田

每個人的一生中都有許多想永遠銘記的時刻，我們希望美好的記憶保存得越久越好。有時我們盼望著記憶力的突增，比如高中生在高考前夕希望知識能短時間內全部印在腦海中，以期取得好成績。但如果大腦發生病變，導致記憶嚴重下降，不僅影響病人的生活質量，也會給家庭造成沉重的負擔。所以記憶是我們生活所必需的最基本的能力。1906年德國神經病理學家阿爾茨海默，根據病人的表現，描述了記憶障礙的“早老性癡呆”病例，這個疾病在1910年被命名為阿爾茨海默癥（簡稱AD），它是最常見、最典型的老年性記憶障礙疾病，目前尚沒有理想的治療方法。

當然，記憶也并非記得越牢固越好，對于那些極度恐懼、造成心理創傷的病理性的記憶，則是越快清除越好。據統計，從戰場上回來的美國士兵，大約有12%-20%的人都患有創傷后應激障礙（PTSD），他們的大腦內形成了恐懼性的記憶，將影響他們終生的生活質量。像這種強的病理性記憶需要盡量消除，這給科學家與醫生提出了很大的挑戰——如何延長正面記憶、消除負面記憶、干預記憶的障礙？這就要回到大腦的基本功能和基本機理上來。只有知道了大腦是如何形成記憶、維持記憶和保存記憶的，才有希望研究特別的藥物延長記憶或消退記憶。我們的大腦大約有860億個神經元，這些神經元在大腦內相互連接，像一個計算機一樣，構成復雜的神經網絡來完成大腦的功能。在神經網絡之間，神經與神經的連接和信息轉遞主要靠一個很小的組織結構——突觸來完成。突觸由突觸前膜、突觸間隙和突觸后膜三部分構成，突觸前膜和突觸后膜之間沒有直接的物理聯結，而是被一個空間隔開了。這個突觸間隙的存在使第一個神經元產生的信息不能直接擴散到第二個神經元，而是需要經過復雜的由電到化學再回到電的突觸傳遞的過程。它不像電纜傳遞那么“可靠”，“不可靠”就容易發生病變，生理和病理都會影響它傳遞的強與弱，但“不可靠性”的優勢在于可以人為地調整，使神經興奮傳遞的強度可以通過一定的生理、病理過程或藥理干預進行上調和下調。

根據神經元突觸傳遞有很強的可塑性，1949年加拿大生理和心理學家赫布提出了赫布突觸可塑性的記憶假說（Hebbian synapse），他推測神經元活動增強時可以導致突觸連接可持續性地加強，而這種突觸傳遞增強可能是形成記憶的主要機理。如果赫布的理論是正確的話，我們應當能夠在大腦內（特別是那些與記憶有關的腦區）找到這種具有強的神經元活動依賴性可塑性的突觸（赫布突觸）。有一個非常著名的H.M.（亨利·莫萊森）患者促進了赫布科學家對赫布突觸的尋找，他在少兒時從自行車上摔下來后造成了腦部創傷，造成腦創傷性癲癇，開始可以用藥物治療，后來藥物控制不住了，醫生只能用手術的方法將他大腦內的癲癇灶切除。被切除的腦組織包括一個有點像倒立的海馬結構，所以被稱作海馬體。醫生發現切掉了這些包括海馬體腦組織后，癲癇得到了很好的控制，但醫生發現該患者術后無法形成新的長期記憶。這使醫生和科學家聯想到海馬體可能與學習記憶有關的一個腦區。英國科學家Richard Morris為了進一步證明海馬體在學習記憶中的作用做了一個實驗，發現把老鼠大腦兩側的海馬體損傷后，它不能記起水迷宮里的逃逸平臺，結果證實了海馬體是形成學習記憶的重要區域。于是科學家集中精力在海馬區尋找具有可塑性的赫布突觸。發現給予強的高頻刺激時，神經元傳遞的效率產生了長期增強，故稱之為長時程增強（LTP），可能與記憶的維持有關。而給予低頻的刺激則使突觸間的連接興奮傳遞的速率變得更弱，這種減弱效應也是長時程的，故被稱作長時程抑制（LTD），可能與記憶的衰退有關。長時程增強和長時程抑制是怎么形成的？如果病理性記憶太強，是否可以選擇性地抑制長時程增強讓記憶減弱？如果發生了記憶障礙，可否選擇性地抑制長時程抑制以延緩他的記憶？

1997年我們實驗室通過方法學上的革新，實驗發現：突觸傳遞的強弱不光可以被突觸前末梢介質釋放和突觸后膜受體功能調節，實際上還可以有效地通過調節突觸后膜表面受體的數目來實現。這在當時是一個出乎意料的調節方式，因為以前認為突觸后膜受體數量是相對穩定而不輕易改變的。而我們的結果說明突觸后膜受體表達是一個動態的，正常情況下在細胞內和細胞膜表面動態轉運，可進可出，保持著一個平衡，因此突觸后膜受體數目一直保持著動態穩定。在特定的情況下，從細胞內像膜表面轉運速度選擇性的加速時細胞膜表面，包括突觸后膜的受體數目快速增加而提高突觸傳遞的強度。事實上這不難理解，因為每一個受體都是一個離子通道，通道數目多了，傳遞的速率就會增加。通過與其他科學家的共同努力，很快我們又提供了證據說明快速持續增加和減少突觸后膜的AMPA受體的數目是分別產生海馬長時程增強和長時程抑制的主要分子機制。

這些機制研究的突破是我們提出新的海馬記憶保持和消退假說：持續增加突觸后膜受體導致突觸傳遞長時程增強使記憶維持，而持續減少突觸后膜受體數目則導致長時程抑制和記憶消退。假如我們能設計一個藥物，把這一長時程抑制特異的突觸后膜受體內吞打斷，讓受體在突觸后膜上不再減少，我們即有可能減緩記憶衰退。

我們團隊經過多年的努力，通過研究長時程抑制過程中受體特異的從突觸后膜轉運到細胞內（受體內吞）機理，設計了一個藥物多肽藥物 tat-GluA2-3Y，它可以通過血液循環跨越血腦屏障運輸至腦組織進入神經元內，從而選擇性地阻斷神經元活動依賴性突觸后膜AMPA受體的內吞。我們首先用電生理方法證明在整體動物上用藥后該多肽能夠選擇性地阻斷海馬長時程抑制，而不影響正常突觸傳遞和長時程增強。然后我們利用被動回避實驗評估我們的多肽對動物記憶的影響。在這個試驗中有兩個箱子，一個明箱，一個暗箱。把正常的老鼠放在明箱里，燈光一照，老鼠就迅速地進到暗箱里，因為老鼠不喜歡刺激的環境，愿意藏到黑暗里。如果我們訓練它，每進暗箱一次，就給它一次小的電擊，它就趕緊退出來。幾次訓練后，如果老鼠記住暗箱有電擊，再把老鼠放進明箱，它就會猶豫一段時間而不想進入暗箱。通過測量老鼠由明箱進到暗箱所用的時間，我們就能判斷老鼠記憶的強弱，它記憶得好，就會用更長的時間來進到暗箱，記憶不好就會很快進入到暗箱里去。刺激后一個小時來測量記憶強度時，我們發現沒有經過電擊訓練的老鼠，很快就進到暗箱去了，而經過電擊訓練的老鼠，則需要60秒才會進到暗箱里去，證明動物能學會也能記住。但在24小時以后再檢測，經過電擊訓練，但沒有用藥的老鼠像沒訓練過的鼠，很快進入暗箱，說明它們已完全忘記24小時前的電刺激。但如果老鼠經過訓練以后立即接受了這個藥物注射，24小時后，它仍然猶豫好長時間不進入暗箱，說明它們仍然還記著箱子里邊會有電擊，證明這個藥通過阻斷突觸后膜受體的內吞，延緩長時程抑制可以讓減緩記憶的消退，從而延長記憶。既然該藥能延長正常記憶，那么它能不能把阿爾茨海默癥（AD）這個記憶障礙挽救回來，或者減緩記憶消退進程？我們用帶有阿爾茨海默癥病變基因的小鼠做了同樣的測試。一般正常老鼠兩年也不會發生記憶障礙，但這種AD小鼠在60天左右就會發生記憶障礙。我們在小鼠30天時，對它進行電擊訓練，電擊訓練好后，用藥處理，每天一針。等到60天時，可以看到對照組記憶消退了，記不住了。但是用藥的實驗組，小鼠的記憶仍然沒有明顯的消退。我們的試驗說明這個藥可以通過阻斷記憶消退的機制來延長正常老鼠的記憶維持和延緩AD老鼠的記憶衰減。同理我們也可以推斷，這一類藥物的進一步研發可以在一定的程度上緩解諸多跟記憶障礙有關的疾病，包括常見的血管性癡呆，還有中風后記憶障礙，從而提高記憶障礙患者的生活質量。

在未來幾年里，我們團隊一方面注重把包括Tat-GluA-Y在內的前期研發出來的多肽和小分子藥物，轉化到臨床進一步服務患者，以解除患者的病痛，實現從實驗室到臨床的轉化。另一方面我們將繼續在實驗室中對學習和記憶的分子機制作更深入的研究，以便開發出更精準的記憶干預方法;還有，我們會通過在臨床應用中發現新的問題，將這些問題再帶回到實驗室，為日后實驗室深入研究腦功能和重大腦疾病的發病機制提供新的研究思路。