替格瑞洛、氯吡格雷治療不穩定型心絞痛療效與安全性的比較研究

不穩定型心絞痛(UAP)屬于急性冠脈綜合征(ACS)，介于穩定型心絞痛(SA)和急性心肌梗死之間，冠狀動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性是其基本病理特點，可進展為急性心肌梗死或猝死，嚴重威脅病人的生命健康以及生活質量[1-2]。現階段對于UAP病人的治療多采用介入治療或藥物抗栓治療，療效較好，但對于存在介入治療禁忌證的病人只能采用藥物。故而探究何種藥物具有更高的療效與安全性仍然具有重要的臨床指導意義[3]。常用療法為氯吡格雷與阿司匹林雙聯抗血小板治療，但王雪娜等[4]研究指出，氯吡格雷起效慢，可能會導致缺血危險的增加，探究發現對UAP病人療效更加穩定的抗栓藥物至關重要。替格瑞洛是一種新型抗血小板藥物，作用可逆，起效迅速。但現有研究多是對治療心絞痛病人臨床療效的系統性研究，關于替格瑞洛與氯吡格雷治療UAP的對比性研究以及綜合炎癥因子、血脂水平、主要不良心腦血管事件(MACCE)及出血事件等指標的研究報道較少。為進一步比較替格瑞洛、氯吡格雷抗栓治療UAP的療效與安全性，本研究選取2018年1月—2018年12月在我院心血管內科就診的108例UAP病人進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2018年12月在我院心血管內科就診的UAP病人108例，所有病人均對治療方案知情同意并經醫院醫學倫理委員會同意，采用隨機數字表法將所有病人分為氯吡格雷組與替格瑞洛組，每組54例。氯吡格雷組：男32例，女22例；年齡31～59(47.78±10.31)歲；UAP分級Ⅰ級9例，Ⅱ級18例，Ⅲ級16例，Ⅳ級11例[5]；病程6個月至4年，平均(2.17±1.02)年。替格瑞洛組：男29例，女25例；年齡32～59(47.12±10.20)歲；UAP分級Ⅰ級11例，Ⅱ級19例，Ⅲ級15例，Ⅳ級9例；病程5個月至4年，平均(2.28±1.14)年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 ①符合《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》中關于UAP的診斷標準，并經心電圖或血管內超聲顯像等臨床檢查確診[6]；②臨床資料完整，病史及過敏史清楚，無心肌梗死病史，對本研究所用藥物無過敏史；③年齡在60歲以下，生命體征平穩，意識清醒；④未合并惡性腫瘤疾病。

1.3 排除標準 ①近期應用除阿司匹林外的炎癥抑制藥物者；②肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病者；③嚴重心力衰竭者。

1.4 方法 所有UAP病人入組后完善各項檢查，均給予常規治療，包括臥位靜養、減少心肌耗氧、抗血小板聚集、健康教育和低鹽低脂飲食指導等，同時給予阿司匹林腸溶片(生產企業：拜耳醫藥有限公司，國藥準字：H20130339，規格：100mg)口服，每次100mg，每日1次；氯吡格雷組則加用硫酸氫氯吡格雷片(生產企業：深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字：H20120035，規格：75mg)，口服，每次75 mg，每日1次；替格瑞洛組則加用替格瑞洛片(生產企業：AstraZenecaAB，國藥準字：H20171079，規格：90 mg)，口服，起始劑量為單次負荷量180 mg，此后每次90 mg，每日2次。兩組均連續治療4周。

1.5 觀察指標

1.5.1 心絞痛發作情況 分別記錄治療前后兩組病人心絞痛發作情況，包括每周發作頻率和發作持續時間。

1.5.2 炎癥因子 分別于治療前后采集兩組病人的清晨空腹靜脈血5 mL，離心分離處理后，取上清液，置于-20 ℃冰箱待檢。采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平。

1.5.3 血脂水平 分別于治療前后采集兩組病人的清晨空腹靜脈血5 mL，離心分離處理后，取上清液，置于-20 ℃冰箱待檢。采用比色法測定病人治療前后三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.5.4 MACCE及出血事件 記錄兩組病人的復發再入院、急性冠脈綜合征、卒中和心律失常等MACCE事件以及出血事件的發生情況。

2 結 果

2.1 兩組心絞痛發作情況比較 治療前，兩組發作頻率、發作持續時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，替格瑞洛組發作頻率、發作持續時間均低于氯吡格雷組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后兩組發作頻率、發作持續時間均較治療前改善，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

組別例數 發作頻率(次/周) 治療前治療后 發作持續時間(min/次) 治療前治療后替格瑞洛組545.41±1.112.29±0.75①7.81±1.593.28±0.94①氯吡格雷組545.63±1.083.54±0.82①7.74±1.765.42±1.03①t值-1.044-8.2660.217-11.277P 0.299 0.0000.829 0.000

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.2 兩組炎癥因子水平比較 治療前，替格瑞洛組和氯吡格雷組hs-CRP水平分別為(6.84±1.25)mg/L和(6.78±1.27)mg/L，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組hs-CRP水平均降低，替格瑞洛組為(1.97±0.75)mg/L，氯吡格雷組為(3.18±1.07)mg/L，替格瑞洛組hs-CRP水平顯著低于氯吡格雷組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 兩組血脂水平比較 治療前，兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，替格瑞洛組TC、TG、LDL-C水平均低于氯吡格雷組，HDL-C水平高于氯吡格雷組，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后兩組TC、TG、LDL-C水平均較治療前降低，HDL-C水平均較治療前升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血脂水平比較(±s) 單位：mmol/L

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.4 兩組MACCE事件及出血事件比較 兩組復發再入院、急性冠脈綜合征、卒中、心律失常發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；但替格瑞洛組總MACCE事件發生率(5.56%)顯著低于氯吡格雷組(24.10%)，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組出血事件發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組MACCE事件及出血事件比較 單位：例

3 討 論

UAP病人發病機制復雜且進展迅速，主要是由于炎癥和血管內皮功能障礙的聯合作用導致冠狀動脈內膜受到損傷，或者冠狀動脈粥樣硬化斑表面的纖維斑塊破裂，進而使血小板黏附、集聚，促進血管收縮，引起冠狀動脈不同程度狹窄，心肌供血量減小。其中10%～20%的病人會演變為心肌梗死，病情較穩定型心絞痛更難控制，疼痛更強，持續時間更長[7-8]。本研究結果顯示，治療后兩組發作頻率、發作持續時間均有所改善，且替格瑞洛組發作頻率、發作持續時間均低于氯吡格雷組，提示替格瑞洛對UAP病人的臨床治療效果更佳。氯吡格雷和阿司匹林是常用的抗凝藥物，但長期使用后易發生“抵抗現象”，且需激活肝臟代謝酶細胞色素P450酶才能發揮作用，作用時間有一定的延遲，藥效受到一定限制。替格瑞洛則是近年來應用越來越廣泛的抗凝藥物，不通過肝臟細胞色素P450酶的代謝，能夠選擇性發揮對血小板P2Y12受體的抑制作用，故而療效更快、更穩定[9-10]。UAP的發生不僅與纖維斑塊破裂有關，還是冠狀動脈病變導致脂質堆積、炎癥反應及氧化應激損傷的過程。UAP病人內皮細胞受到嚴重損傷，促進單核/巨噬細胞釋放白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子，從而產生炎癥刺激，使得心血管疾病的獨立危險指標hs-CRP水平升高，而炎癥因子的升高，促進炎癥細胞的活動，增加氧自由基的生成，引起斑塊不穩定，進而導致冠狀動脈斑塊破裂甚至脫落，加重心絞痛，還能使大量白細胞黏附、聚集，并分泌大量炎癥因子，產生一系列代謝產物，促進Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子等組織因子的表達，有可能導致凝血功能障礙和血栓形成，反過來進一步損傷血管內皮細胞，促進炎癥因子釋放，動脈平滑肌細胞增生，泡沫細胞形成，加重心絞痛，還能增加血管平滑肌鈣攝取，促進動脈粥樣硬化[11-13]。本研究結果顯示，治療后，兩組hs-CRP水平均降低，且替格瑞洛組hs-CRP水平低于氯吡格雷組，說明炎癥反應均得到了一定程度的控制。常規治療中，阿司匹林具有較好的解熱、鎮痛、抗炎和抗血小板聚集作用[14-15]。在此基礎上給予環戊基三唑嘧啶類新型口服血小板抑制劑替格瑞洛，與氯吡格雷相比，無個體化差異特征，因部分病人存在CYP2C19基因的多態性，使用氯吡格雷或可能會產生抵抗或低反應，致其療效下降，而替格瑞洛直接作用于二磷酸腺苷受體P2Y12產生作用，不受CYP2C19基因多態性的影響，能夠更快、更強、更持久地抑制血小板聚集、抗血栓形成，有效清除自由基，發揮抗氧化作用，顯著改善內皮細胞功能，從而減低血清炎癥因子水平，進一步改善內皮功能，減少炎癥反應，穩定斑塊，減少或控制纖維斑塊破裂[16-17]。

既往研究證實，血清TC、TG、LDL-C和HDL-C等血脂指標與UAP的發作密切相關，其中TG、TC、LDL-C是心腦血管疾病的危險因素，HDL-C是心腦血管疾病的保護因子。血脂代謝紊亂極易造成組織細胞沉淀而形成斑塊，造成血液淤積、血流受阻，嚴重破壞心肌細胞功能，從而加重病人心絞痛程度。UAP病人心肌細胞缺血損傷后可能出現心肌痙攣和血管功能異常，且發病后血小板局部聚集現象嚴重，容易導致微循環功能受到不同程度的破壞，使得機體血脂代謝異常[18-19]。本研究結果顯示，治療后，兩組TC、TG、LDL-C水平均降低，HDL-C水平均升高，替格瑞洛組TC、TG、LDL-C水平均低于氯吡格雷組，HDL-C水平高于氯吡格雷組，提示兩組血脂水平均得到了一定程度的改善，而使用替格瑞洛效果更好。常規治療過程中阿司匹林的使用能夠干預環氧合酶的形成從而降低血栓素A2水平，減少微血栓形成，可有效改善病人機體微循環功能，進而改善血脂代謝。與氯吡格雷相比，替格瑞洛不僅能加強抗血小板作用以及炎癥抑制作用，還能促進外源性腺苷的合成，增強外源性腺苷的活性，有效抑制了脂質過氧化反應，發揮較強的降低細胞內膽固醇合成以及抗炎、抗氧化作用，調節血脂代謝，可有效改善病人血管內皮功能，降低微血管內皮細胞損傷，減少MACCE事件以及出血事件的發生[20-21]。替格瑞洛組總MACCE事件發生率(5.56%)顯著低于氯吡格雷組(24.10%，P<0.05)。

綜上所述，在UAP病人的治療過程中，替格瑞洛療效更加顯著，可抑制炎癥反應以及血脂紊亂，有效緩解UAP病人的臨床癥狀，MACCE事件及出血事件等不良反應較少，安全性較高。