替羅非班對STEMI病人的近期療效及主要心臟不良事件的影響

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是臨床上最常見于老年病人的梗死型心血管疾病[1]，與急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩定型心絞痛共同構成急性冠狀動脈綜合征[2]。STEMI的發生機制多與血小板形成增加、動脈粥樣硬化斑塊破裂或者堵塞以及血栓形成有密切關系[3]。大量臨床數據表明，及時開通梗死相關動脈，恢復梗死相關部位血流灌注能有效緩解STEMI的臨床癥狀，改善疾病預后[4]。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是治療STEMI、并盡早恢復心肌功能最有效的辦法，但由于病人冠狀動脈內較為嚴重的血栓栓塞，故行PCI后病人多出現較為嚴重的低灌注無復流現象，即為在心血管低血流，心肌低灌注時，行心血管球囊擴張或支架植入等冠狀動脈介入治療后，無血管撕裂出現心血管血流分級<3級，發生率最高可達80%，是影響PCI預后和不良心血管事件發生的獨立誘發因素[5]。為避免無復流現象的出現，既往較為常用的方法是冠狀動脈輸注硝酸甘油或鈣離子拮抗劑等，但療效差異大，且不穩定。研究發現，替羅非班治療心血管堵塞、心肌梗死病人療效顯著，同時能有效改善PCI術后引起的心血管無復流現象[6]。本研究旨在通過檢測心電圖ST段回落率監測心肌梗死程度和心肌功能，以及通過冠狀動脈造影觀察心血管血流情況和心肌灌注情況，研究替羅非班對STEMI病人的近期療效及主要心臟不良事件的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2014年3月—2017年11月行急診PCI的STEMI病人116例。符合《2009 年中國經皮冠狀動脈介入治療指南》納入標準[7-8]：①持續出現缺血性胸痛時間≥30 min，且出現兩個及以上的ST段抬高≥1 mm；②心肌酶學檢測顯示肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)含量增高>正常上限的2倍；③胸導聯>0.2 mV 或肢導聯>0.1 mV 或出現新的左束支完全傳導阻滯；④STEMI病人符合急診PCI手術指證；⑤心血管造影顯示遠端兩支以上冠狀動脈重度狹窄，心肌梗死溶栓試驗(TIMI)前向血流分級為0級，且成功解除狹窄并植入支架；⑥發病時間低于12 h；⑦病人及其家屬同意簽署手術知情同意書。排除標準：①感染、血液疾病、肝腎肺部嚴重疾病、血栓栓塞、主動脈夾層等；②PCI術后病人TIMI血流分級≤Ⅱ級，狹窄程度≥30%；③頑固性高血壓[血壓≥180/110mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、腦出血、心肌穿孔、心臟破裂等；④STEMI發病時間≥12 h；⑤6個月以內大手術史，排除顱內腫瘤，動靜脈畸形；⑥STEMI并發嚴重心源性休克，左室功能不全等；⑦病人嚴重貧血，且年齡>75歲[9]。PCI手術成功指征：①梗死相關血管阻塞完全解除，狹窄程度<30%；②主要動脈TIMI血流分級>Ⅱ級。按照隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組58例。對照組，男33例，女25例；年齡52～65(56.8±6.3)歲；體質指數19.3～24.4(21.3±3.5)kg/m2；收縮壓(146.33±21.48)mmHg；舒張壓(87.44±10.47)mmHg；心率(87.02±11.47)次/min。觀察組，男31例，女27例；年齡54～65(58.2±5.8)歲；體質指數20.6～23.8(20.9±2.8)kg/m2；收縮壓(146.44±19.82)mmHg；舒張壓(85.86±9.72)mmHg；心率(87.88±9.22)次/min。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組行急診PCI前均口服阿司匹林和氯吡格雷各300 mg進行抗血小板治療，并根據病人病情嚴重程度給予血管緊張素轉換酶抑制劑或者血管緊張素受體抑制劑[10]、硝酸甘油、β-受體阻滯劑等緩解心血管梗死的藥物。手術過程中保證動脈給予肝素抗凝(常以1 000 U/kg進行計算)，冠狀動脈造影以及PCI手術均根據標準的Judkins法經股動脈進行，直至出現無復流現象，必要時可給予200 μg硝酸甘油舌下含服或腹腔注射。在此基礎上觀察組按照10 μg/kg的劑量，5 min內注射替羅非班，并以0.2 μg/(kg·min)的速度維持靜脈輸注48 h。兩組術后6 h內均使用低分子肝素5 000 U，而后按照每次5 000 U，每日2次，進行皮下注射，持續時間≥1 周，按照100 mg/d的劑量口服阿司匹林腸溶片和75 mg/d的劑量口服氯吡格片，持續時間≥1年。

1.3 觀察指標 術后1周觀察病人冠狀動脈造影圖像，從而評定TIMI分級以及心肌血流灌注分級(TMPG)，同時根據心電圖顯示計算ST段回落率并記錄各項心功能指標，包括左心室射血分數(LVEF)和左室舒張末期容積(LVEDD)，記錄術后心肌壞死標記物含量變化，從而評估壞死心肌細胞含量，包括肌酸激酶同工酶(CK-MB)、cTnI、cTnT，記錄所有病人入院以來至手術后2個月以內的心血管不良事件，包括死亡、非致死心肌再次梗死、靶器官血運重建、缺血性腦卒中、心源性休克及心功能不全加重甚至心力衰竭、梗死后心絞痛。

1.4 評定標準 ①心功能指標評定標準：左心室射血分數≥50%和右室射血分數≥40%可評定為正常，若出現1個以上指標不符合則可評定為心功能不全；②TIMI分級評定標準[11]：TIMI 0～Ⅱ級則可判斷為冠狀動脈血供不足，TIMI Ⅲ級則為冠狀動脈血供充足；③TMPG分級評定標準：TMPG 0～Ⅱ級則可判定為心肌血流灌注不足，TMPG Ⅲ級則可判定為心肌血流灌注暢通。

2 結 果

2.1 兩組急診PCI手術支架植入情況比較 兩組支架植入數目、植入成功率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組急診PCI手術支架植入情況比較 單位：例(%)

2.2 兩組PCI前后TIMI分級比較 兩組PCI術前TIMI分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)；PCI術后觀察組TIMI分級0～Ⅱ級病人顯著少于對照組(P<0.05)，而TIMI分級Ⅲ級病人顯著多于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組PCI前后TIMI分級比較 單位：例(%)

2.3 兩組PCI前后TMPG分級比較 兩組術前TMPG分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組術后TMPG分級0～Ⅱ級病人顯著少于對照組(P<0.05)；TMPG Ⅲ級病人顯著多于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組PCI前后TMPG分級比較 單位：例(%)

2.4 兩組 PCI后心功能指標及ST段回落率比較 觀察組術后LVEF顯著高于對照組(P<0.05)；觀察組術后LVEDD顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組術后1周ST段回落率顯著高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

組別例數LVEF(%)LVEDD(mm)ST段回落率[例(%)]觀察組5857.2±7.145.5±4.333(56.9)對照組5845.3±5.356.8±3.81(36.2)統計值t=10.23t=-15.00χ2=4.99P0.0000.0000.025

2.5 兩組PCI后心肌壞死標志物含量比較 觀察組心肌壞死標志物CK-MB、cTnI、cTnT水平均顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

組別例數CK-MB(U/L)cTnI(ng/mL)cTnT(ng/mL)觀察組58177.3±48.64.85±0.885.38±1.65對照組58211.3±66.35.51±1.556.53±2.18t值-3.150-2.820-3.200P 0.001 0.003 0.001

2.6 兩組主要心血管不良事件發生情況比較 觀察組心肌再梗死、血運再重建、心力衰竭發生率均顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組主要心血管不良事件發生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

STEMI被認為是由于冠狀動脈粥樣硬化導致心源性死亡最重要的原因，90%以上的STEMI發病與斑塊破裂有關，而斑塊糜爛相關發病不足10%。文獻顯示：炎癥反應參與急性冠脈綜合征發病過程中斑塊破裂和血栓形成[12-13]。目前認為炎癥反應引起的動脈粥樣硬化從而導致血栓性并發癥形成是引起STEMI發病的最主要原因。冠狀動脈粥樣硬化病人可出現血管腔狹窄和心肌供血不足，一旦出現多支重要血管管腔重度狹窄從而引起心肌嚴重缺血持續時間>20 min，可發生急性心肌梗死。若STEMI病人出現冠狀動脈完全梗阻，則需要盡早行靜脈溶栓以達到早期、充分和持續開通血管，使心肌充分再灌注，若持續時間長達6 h以上病人，則錯過介入治療時間窗，必須立刻進行手術取栓治療。PCI是目前治療冠狀動脈長時間梗阻STEMI最有效的方法，但PCI易引起斑塊破裂、脫落，從而造成遠端血管栓塞[14-15]。替羅非班是一種高選擇性、高特異性的非肽類小分子血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，其主要的作用機制為通過抑制纖維蛋白原與血小板表面受體的結合，快速、直接、可逆、有效、高選擇性地抑制血栓形成，防止遠端栓塞和微循環障礙，可以防止和改善無再流或慢血流現象，提高藥物安全性，對于改善急性STEMI行PCI術病人病情具有積極意義[16-17]。但目前替羅非班應用的途徑和方法仍然存在一定的爭議，替羅非班多采用單純冠狀動脈內注射[18-19]，可有效避免首過效應引起的藥物濃度下降，療效降低，迅速提供局部血藥濃度，發揮裂解血栓效果；能夠有效改善急性心肌梗死病人的微循環再灌注，減少心力衰竭的發生率，降低病死率。

本研究結果顯示，觀察組術后TIMI、TMPG分級0～Ⅱ級病人顯著少于對照組(P<0.05)，而TIMI、TMPGⅢ級病人顯著多于對照組(P<0.05)，表明觀察組術后的血流通暢情況優于對照組。觀察組術后LVEF顯著高于對照組(P<0.05)，表明STEMI病人經替羅非班治療后的心肌收縮、舒張能力改善程度顯著高于維拉帕米。術后觀察組LVEDD顯著低于對照組(P<0.05)，表明替羅非班對STEMI病人的左心室肥厚的改善程度更明顯。觀察組術后1周的ST段回落率顯著高于對照組。PCI后觀察組心肌壞死標志物(CK-MB、cTnI、cTnT)含量均低于對照組，表明經替羅非班治療后STEMI病人壞死心肌細胞的形成顯著低于對照組。而觀察組心血管不良事件(心肌再梗死、血運再重建、心力衰竭等)的發生率顯著低于對照組(P<0.05)。

由于本研究樣本量小，從而導致藥物治療特異性有待進一步確定，病人遠期療效有待于大規模臨床試驗研究；本次試驗病人治療時間長度過短，對于藥物療效的確定有一定的影響，故應適當延長隨訪時間；同時未進行PCI術后病人病情評估，影響研究結果。