血漿視黃醇結合蛋白4水平與PCI術后支架內再狹窄的相關性研究

冠心病為目前威脅人類健康的最主要疾病之一，近年來，隨著介入治療的發展，經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)已經成為治療冠心病的最基本、最有效、最重要手段之一[1]。但是，支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的出現，影響了PCI術后遠期預后，并在一定程度上限制了冠狀動脈介入治療的進一步發展[2]。因此，ISR成為冠狀動脈介入醫師亟須解決的問題之一。ISR的具體發病機制尚未完全明確，可能與血管彈性回縮、炎癥反應、血管重構等有關[3-5]。既往研究表明，視黃醇結合蛋白4(retinol-binding protein 4，RBP4)為脂肪源性的細胞因子，其參與介導了慢性炎癥反應，促進胰島素抵抗，影響糖代謝等過程[6]，這些均為冠心病重要危險因素。目前對于RBP4的研究大多為其與冠心病相關性及機制研究，而關于RBP4與PCI術后ISR的研究較少。因此，本研究旨在探討RBP4水平與ISR的相關性，為進一步探索ISR的危險因素提供新的研究方向和思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年 1月—2017年 7月在我院接受PCI術，并在6～12個月進行復查冠狀動脈造影的病人105例。所有病人均符合《中國經皮冠狀動脈介入治療指南2012(簡本)》中PCI術的適應證[7]。納入標準：①首次冠狀動脈造影檢查中至少有一支血管狹窄程度≥75%，并植入藥物洗脫支架；②PCI術后6～12個月后因胸痛及其他原因進行冠狀動脈造影復查。排除標準：①既往曾接受過冠狀動脈搭橋術；②合并心肌炎、心包疾病、心肌病、先心病、心臟瓣膜病等其他結構性心臟病的病人；③合并嚴重肝腎功能障礙、凝血功能障礙及其他血液病病人；④合并急慢性感染、結締組織病等。

1.2 方法 所有病人術前均服用300 mg阿司匹林和氯吡格雷負荷劑量，術中酌情予以3 000～10 000 U普通肝素抗凝。采用股動脈或橈動脈入路，參考《中國經皮冠狀動脈介入治療指南2012(簡本)》完成冠狀動脈造影和PCI。術后給予低分子肝素5 000 U皮下注射，持續5～7 d，并在雙聯抗血小板的基礎上給予標準冠心病二級預防治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 資料收集 收集所有入選病人的一般資料(年齡、性別、高血壓、糖尿病病史等)；收集病人血生化檢測指標，包括RBP4、血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等，以上指標均由我院檢驗室測定。

1.3.2 分組 PCI術后復查冠狀動脈造影顯示PCI靶血管支架內或支架近端和遠端邊緣5 mm以內管腔直徑狹窄≥50%[8]。所有病人根據此標準分為ISR組和非ISR組。

2 結 果

2.1 ISR組與非ISR組基線資料比較 12例病人發生ISR。兩組年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、血糖、總膽固醇、三酰甘油以及高密度脂蛋白水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。ISR組血漿RBP4水平顯著高于非ISR組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 ISR組與非ISR組基線資料比較

2.2 ISR組與非ISR組病變特征比較 ISR組與非ISR組支架直徑、支架長度、病變部位以及植入支架數量的分布比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 ISR組與非ISR組病變特征比較 單位：例(%)

2.3 RBP4水平與ISR的多元Logistic回歸分析 多元Logistic回歸模型中，RBP4以連續性變量進入模型，在未校正模型中，RBP4每增加5 μg/mL，ISR風險增加34%[OR=1.34，95%CI(1.20，3.19)]。在校正相關混雜因素后，結果趨勢未發生明顯改變，RBP4每增加5 μg/mL，ISR風險增加36%[OR=1.36，95%CI(1.24，3.48)]。詳見表3。

表3 RBP4水平與支架內再狹窄的多元Logistic回歸分析

注：①校正模型校正了年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、支架數量、支架長度、病變部位、支架直徑。

3 討 論

PCI術在臨床的廣泛應用，不但提高了冠心病病人的生存率，而且進一步改善了冠心病病人的生活質量。由于PCI術后ISR的出現，成為阻礙PCI術進一步發展和影響PCI術后病人生存質量的一個重要原因。關于ISR的具體發生機制尚未完全明確，目前認為主要與3個因素有關：①病人本身的危險因素，如糖尿病、血脂異常、吸煙、飲酒等；②冠狀動脈病變的相關因素，如冠狀動脈病變類型、病變長度、病變部位等；③手術相關因素，如操作者的經驗等[9]。此外，炎癥反應、血管內膜增生與血管重構等也被證實參與了ISR的發生與發展[4-5]。 RBP4由Yang等[10]于2005年哈佛醫學中心利用基因芯片鑒定出來的一種新的脂肪因子，并在隨后受到廣泛關注。既往研究顯示，RBP4與心血管疾病關系密切。侯曉雯等[11]對中國人群進行的1項Meta分析中，納入了10篇文獻共1 698例病人，通過分析發現，RBP4水平較高者與較低者相比，可能更易患冠心病。郭繼芳等[12]也得出類似的結論，其發現冠心病人群血漿RBP4水平顯著高于正常對照組人群。此外，另有研究報道顯示，RBP4與冠狀動脈病變嚴重程度亦呈正相關。高蘭蘭等[13]對RBP4水平與冠狀動脈Gensini積分進行分析，發現二者呈正相關(r=0.859，P<0.01)。RBP4與冠心病以及冠狀動脈病變程度關系密切，但RBP4與PCI術后ISR研究甚少。本研究通過分析發現，ISR組RBP4水平相較于非ISR組高，在校正相關危險因素后，RBP4能夠獨立增加ISR的發生風險。

在ISR的發生機制中，炎癥反應被認為參與了ISR的發生與發展。球囊擴張和支架置入損傷血管內膜，且支架作為異物會引起機體的免疫應答，特別是支架損傷血管中膜層后，循環中的炎性細胞，如T淋巴細胞、單核巨噬細胞遷移并黏附于損傷部位，引起冠狀動脈炎癥；支架置入后持久牽拉血管可致血管中層持久的慢性炎癥反應，刺激內膜增生。內膜剝脫、中膜損傷后，血管平滑肌細胞過度增殖、遷移，也是ISR病理改變的主要環節。RBP4被證實與脂聯素、白細胞和C反應蛋白濃度相關，提示RBP4在促炎癥反應的過程中起到重要作用[14]。此外，RBP4也能夠促進胰島素抵抗，加速動脈硬化進展[6]，推測其可能是導致ISR發生主要原因。

本研究亦存在以下的局限性：首先，本研究僅分析了由于胸痛等原因進行冠狀動脈造影復查的人群，未對所有進行過PCI術的人群進行分析，存在人群的選擇性偏倚；其次，在多元Logistic回歸模型中，盡管對相關的危險因素進行了校正，但仍然存在潛在的混雜因素，如操作者的經驗等；最后，本研究樣本量小，不能進行進一步的亞組分析探討可能的修飾因子。總之，本研究結論需要進一步大樣本、前瞻性的縱向隊列研究來證實。