拉貝洛爾對(duì)妊娠高血壓綜合征病人CRP、CysC水平及分娩結(jié)局的影響

妊娠期高血壓綜合征(pregnancy induced hypertension syndrome，PIH)是產(chǎn)科常見、多發(fā)疾病，主要發(fā)生在妊娠20周后，基本病理改變?yōu)槿硇?dòng)脈痙攣，臨床表現(xiàn)為血壓升高、生理性水腫、蛋白尿等癥狀[1]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，目前我國PIH發(fā)病率約為9.4%[2]，該病可累及多個(gè)器官，影響胎盤功能，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生抽搐、昏迷，是孕產(chǎn)婦及新生兒死亡的主要原因之一。對(duì)癥治療是PIH的主要治療措施，既往以硫酸鎂解痙為主，輔以降壓、適當(dāng)擴(kuò)容、使用利尿劑以及鎮(zhèn)靜等[3]。但其降壓速度較慢，在臨產(chǎn)危重時(shí)刻難以及時(shí)控制癥狀，因而影響分娩結(jié)局及預(yù)后。拉貝洛爾作為水楊酸氨衍生物，能夠選擇性競(jìng)爭性拮抗α、β腎上腺素能受體，擴(kuò)張外周血管，緩解動(dòng)脈痙攣[4]。美國食品與藥品管理局針對(duì)妊娠期控制血壓藥物的使用提出了參考意見，認(rèn)為拉貝洛爾可作為選擇之一。本研究觀察了拉貝洛爾對(duì)妊娠高血壓綜合征病人血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、胱抑素C(CysC)及分娩結(jié)局影響，旨在為臨床診治妊娠高血壓提供參考，為臨床選擇合理治療方案提供理論依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2017年1月—2018年5月我院婦產(chǎn)科收治的96例PIH病人作為研究對(duì)象，均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的PIH臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：①孕周>20周，且單胎妊娠；②血壓>140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；③伴有蛋白尿、生理性水腫等臨床癥狀；④知曉本研究內(nèi)容，本人或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有慢性高血壓病史；②多胎妊娠；③原發(fā)性心血管、腎、肝疾病以及糖尿病、免疫變態(tài)反應(yīng)性疾病等相關(guān)病變；④合并急慢性感染性疾病；⑤處于產(chǎn)程活躍期；⑥存在拉貝洛爾用藥禁忌證。根據(jù)所有研究對(duì)象入院順序進(jìn)行編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與拉貝洛爾組。對(duì)照組48例，年齡20～33(29.78±4.09)歲；孕周27～37(33.42±4.45)周；初產(chǎn)婦33例，經(jīng)產(chǎn)婦15例；疾病嚴(yán)重程度：輕度30例，中度15例，重度3例。拉貝洛爾組48例，年齡20～35(29.93±4.13)歲；孕周27～40(33.69±4.51)周；初產(chǎn)婦30例，經(jīng)產(chǎn)婦18例；疾病嚴(yán)重程度：輕度25例，中度16例，重度7例。兩組年齡、孕周、疾病嚴(yán)重程度等臨床基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 入院后，病人均取側(cè)臥位，限制食鹽攝入量、活動(dòng)量，補(bǔ)充維生素、營養(yǎng)素，給予降壓、解痙、吸氧、抗癲癇、鎮(zhèn)靜、補(bǔ)液等綜合治療，積極預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生。對(duì)照組予硫酸鎂注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020666，規(guī)格10 mL：2.5 g)5 g+5%葡萄糖注射液100 mL，30 min內(nèi)靜脈輸注，后續(xù)將20～25 g硫酸鎂注射液+5%葡萄糖注射液1 000 mL，靜脈輸注，速度為1.0～2.0 g/h，每日1次。密切監(jiān)測(cè)血鎂離子濃度、膝反射等防止鎂離子中毒；拉貝洛爾組加用拉貝洛爾注射液(江蘇迪賽諾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026121，規(guī)格10 mL：50 mg)50 mg+5%葡萄糖注射液250 mL，靜脈輸注，速度為1～4 mg/min，每日1次。兩組用藥期間監(jiān)測(cè)生命體征、預(yù)防直立性低血壓發(fā)生等，均持續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①血壓：采用臺(tái)式水銀血壓計(jì)測(cè)量治療前后病人08:00～09:00及15:00～16:00血壓；②炎癥因子：采集治療前后清晨平靜狀態(tài)下空腹外周靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min，分離血清，待檢。采用貝克曼庫爾特AU5800系列全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒檢測(cè)血清CRP、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平；③腎功能：采用免疫投射比濁法檢測(cè)血清CysC水平，乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)尿微量白蛋白(mALB)、24 h尿蛋白，試劑盒均購自南京建成生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作；④分娩結(jié)局：胎兒窘迫/胎盤早剝、胎心異常、終止妊娠、產(chǎn)后出血、新生兒窒息等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血壓比較 治療前，兩組收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組收縮壓、舒張壓較治療前顯著降低(P<0.05)；拉貝洛爾組收縮壓、舒張壓較對(duì)照組降低明顯(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后收縮壓、舒張壓比較(±s) 單位：mmHg

2.2 兩組血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組血清CRP、TNF-α、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組血清CRP、TNF-α、IL-6水平顯著降低(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療后拉貝洛爾組血清CRP、TNF-α、IL-6水平顯著降低(P<0.05)。詳見表2。

組別例數(shù)時(shí)間CRP(mg/L)TNF-α(ng/L)IL-6(ng/L)對(duì)照組48治療前24.69±3.3954.29±6.93123.46±16.56治療后14.82±2.0841.77±5.65112.23±14.89t值17.1939.7013.494P0.0000.0000.002拉貝洛爾組48治療前24.74±3.4254.36±6.96123.67±16.67治療后9.63±1.2632.87±4.42101.78±12.98t值28.72218.0587.178P0.0000.0000.000t1值14.7868.5963.665P10.0000.0000.002

注：t1、P1為對(duì)照組與拉貝洛爾組治療后比較的統(tǒng)計(jì)值。

2.3 兩組腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組CysC、mALB、24 h尿蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組CysC、mALB、24 h尿蛋白顯著降低(P<0.01)；與對(duì)照組比較，拉貝洛爾組CysC、mALB、24 h尿蛋白顯著降低(P<0.01)。詳見表3。

組別例數(shù)時(shí)間CysC(mg/L)mALB(mg/L)24 h尿蛋白(mg)對(duì)照組48治療前2.14±0.2740.69±5.481 674.38±216.52治療后1.62±0.2112.77±1.79978.61±128.26t值10.53233.55419.155P0.0000.0000.000拉貝洛爾組48治療前2.16±0.2840.74±5.511 677.12±218.17治療后1.19±0.168.36±1.13693.24±97.65t值20.83939.88428.518P0.0000.0000.000t1值11.28414.43412.265P10.0000.0000.000

注：t1、P1為對(duì)照組與拉貝洛爾組治療后比較的統(tǒng)計(jì)值。

2.4 兩組分娩結(jié)局比較 與對(duì)照組比較，拉貝洛爾組胎兒窘迫/胎盤早剝、產(chǎn)后出血發(fā)生率較低(P<0.05)；兩組胎心異常、終止妊娠、新生兒窒息發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組分娩結(jié)局比較 單位：例(%)

3 討 論

PIH是妊娠期特有的并發(fā)癥，嚴(yán)重危害母嬰健康。近年來PIH病因研究較多，但確切原因尚不明確，可能與孕期不良心理、生育年齡、體重、產(chǎn)次及高血壓家族史等有關(guān)[5]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，全身小動(dòng)脈痙攣為高血壓病理特征，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及激活則是PIH的主要發(fā)病機(jī)制[6]。病人發(fā)病后常會(huì)出現(xiàn)水腫、抽搐、昏迷、蛋白尿及腎功能損害，因此不容忽視。臨床上治療PIH主要方法為降壓、解痙、吸氧、鎮(zhèn)靜、補(bǔ)液等，并做好相關(guān)并發(fā)癥預(yù)防措施。同時(shí)應(yīng)注意飲食，控制體重，避免過度攝入食鹽，鈉鹽攝入過多可增大血管的外周阻力，使病人血壓升高[7]。

有效控制血壓是改善妊娠高血壓的關(guān)鍵，目前臨床治療PIH主要原則是解痙降壓，拉貝洛爾是臨床應(yīng)用最為廣泛的藥物。拉貝洛爾作為水楊酰胺衍生物，對(duì)α、β腎上腺素能受體有選擇性阻滯作用。對(duì)α受體阻滯作用能夠擴(kuò)張病人外周血管容量，從而降低外周阻力，減輕病人心臟前負(fù)荷，其在降低病人血壓水平作用較明顯[8]，不影響腦、腎、子宮、胎盤、胎兒的血流灌注。此外，阻滯α受體還能夠促進(jìn)胎兒肺功能成熟，避免血小板凝聚現(xiàn)象[9]。對(duì)β受體阻滯作用較強(qiáng)，使心臟傳導(dǎo)時(shí)間減慢，能夠相應(yīng)抵消部分血壓降低所引起的心動(dòng)過速，降低心肌耗氧量，增加心輸出量，提高腎臟血流灌注[10]。有研究表明，拉貝洛爾為α、δ受體激動(dòng)劑，能降低兒茶酚胺分泌及交感神經(jīng)興奮性，并降低心臟前負(fù)荷、擴(kuò)張血管、減少心臟做功，從而達(dá)到降血壓目的，且降壓持久、快速[11]。Xie等[12]報(bào)道給予妊娠期高血壓疾病病人拉貝洛爾治療后，能夠有效降低及穩(wěn)定病人心率，停藥后無反跳現(xiàn)象，但不適用于竇性心動(dòng)過緩、哮喘、嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯。同時(shí)，在降壓的同時(shí)能夠增加腎臟血流量，但不改變腎小球?yàn)V過率，有效改善腎臟功能[13]。最近1項(xiàng)Meta分析亦證實(shí)，拉貝洛爾不僅能夠預(yù)防輕中度高血壓向重度高血壓發(fā)展，還能預(yù)防單純高血壓向子癇前期發(fā)展，有利于減少嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生[14]。

PIH主要病理特征為全身小動(dòng)脈痙攣[15]，其導(dǎo)致管腔狹窄，周圍血管阻力增大，血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，致使體液和蛋白質(zhì)滲漏增加，臨床表現(xiàn)為血壓升高、蛋白尿、水腫等。由此可見，有效控制血壓是治療PIH的關(guān)鍵。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后收縮壓、舒張壓較治療前顯著降低(P<0.05)，但拉貝洛爾組下降更加明顯(P<0.05)，表明拉貝洛爾可有效控制PIH病人血壓。PIH病人存在內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起機(jī)體內(nèi)免疫反應(yīng)失調(diào)，使某些免疫復(fù)合物沉積在腎臟，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致血管損傷且通透性增加，從而使腎小球、腎小管受損，產(chǎn)生大量蛋白尿[16]，而炎癥因子在其中起到重要作用。CRP作為炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，由活化巨噬細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子促進(jìn)肝臟合成釋放所致，其可結(jié)合卵磷脂及核酸，通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生大量終末反應(yīng)蛋白沉積而致使血管內(nèi)膜損傷[17]。TNF-α通過釋放氧自由基直接損傷血管內(nèi)皮，使全身小動(dòng)脈痙攣，造成管腔狹窄，周圍阻力增大。IL-6則與TNF-α等炎癥因子相互促進(jìn)、相互誘導(dǎo)，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管通透性增加，促進(jìn)血管鈣離子濃度升高，引起血管收縮和血壓升高，最終出現(xiàn)一系列PIH臨床表現(xiàn)。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，拉貝洛爾組治療后血清CRP、TNF-α、IL-6水平顯著降低(P<0.01)，說明拉貝洛爾通過緩解全身小動(dòng)脈痙攣，擴(kuò)張血管，減輕血管內(nèi)皮損傷及免疫失衡，從而使血液CRP濃度降低。

孕婦隨著孕周增加，其機(jī)體可能會(huì)出現(xiàn)某些病理、生理改變，尤其妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等并發(fā)癥，容易對(duì)腎臟造成損害，可能危及孕婦與胎兒生命安全，因此，臨床對(duì)PIH病人腎功能損傷的早期診斷尤為重要。mALB是腎小球?yàn)V過膜允許通過的一種較小的蛋白，正常狀態(tài)下其幾乎被近曲小管全部重吸收，只有當(dāng)腎小球病變時(shí)，mALB 濾過量超過腎小管重吸收量才會(huì)導(dǎo)致尿中有mALB出現(xiàn)。近年來認(rèn)為尿mALB是反映腎臟功能病變可靠及靈敏的指標(biāo)[18]。CysC是一種由機(jī)體有核細(xì)胞以恒定的速率產(chǎn)生的常見糖基蛋白，正常生理狀態(tài)下，腎小球能夠完全過濾血液中CysC，當(dāng)其流經(jīng)腎小球時(shí)，可以被近曲小管重吸收并完全代謝，不出現(xiàn)腎小管的分泌與重吸收現(xiàn)象，因此血液中CysC一直是反映腎功能受損程度的內(nèi)源性標(biāo)志物質(zhì)。PIH病人腎小球處于高過濾、高灌注狀態(tài)，孕婦及胎兒的代謝產(chǎn)物、血容量增加會(huì)導(dǎo)致病人出現(xiàn)不同程度腎功能損害，促使血液中CysC 濃度升高[19]。24 h尿蛋白定量檢查是評(píng)估腎功能的常用指標(biāo)，對(duì)腎小球損傷判斷早于血肌酐。本研究結(jié)果顯示，拉貝洛爾組CysC、mALB、24 h尿蛋白顯著低于對(duì)照組(P<0.01)，提示拉貝洛爾通過降低病人血壓，減少腎臟血流量，保護(hù)腎功能，與謝桂英等[20]報(bào)道一致。

綜上所述，拉貝洛爾能夠有效控制PIH病人血壓，保護(hù)腎臟功能，改善臨床分娩功能，以上作用與下調(diào)機(jī)體CRP等炎癥因子表達(dá)有關(guān)。