輕型缺血性腦卒中靜脈溶栓的療效及安全性觀察

腦卒中具有高發病率、高致殘率、高死亡率、高復發率的特點，嚴重影響著我國居民的身體健康和生活水平。循證醫學證據已表明溶栓治療是當前急性缺血性腦卒中最有效的治療方法[1-4]，但對于輕型缺血性卒中病人，是否積極行溶栓治療，仍存在很大爭議。美國國立神經疾病與卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS) 重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator， rt-PA)臨床試驗未將輕型缺血性卒中納入實驗范圍內，因而“阿替普酶”說明書也指出“不推薦這類病人使用阿替普酶溶栓治療”[5-6]。此外，在臨床工作中，一般認為，輕型缺血性卒中病人預后良好，加之溶栓需面對一定的顱內出血的風險，故不推薦溶栓治療。但近年來，越來越多的研究表明，輕型缺血性卒中復發率高，預后并不如傳統認為的那么好，溶栓治療可以提高輕型缺血性腦卒中病人的血管再通率，顯著改善輕型缺血性腦卒中病人的預后，且不會增加其顱內出血的風險。但是，這只是共識，目前尚無大型臨床隨機對照研究證實。本研究回顧性分析了靜脈溶栓時間窗內的美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分≤5分的輕型腦卒中病人，根據溶栓與否分為溶栓組和非溶栓組，探討輕型缺血性卒中溶栓是否安全有效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年1月—2017年5月首都醫科大學附屬北京潞河醫院神經內科收治急性缺血性卒中病人2 437例，其中，299例(12.3%)符合靜脈溶栓標準的輕型缺血性卒中病人，其中靜脈溶栓病人(溶栓組)168例(56.2%)，未溶栓病人(未溶栓組)131例(43.8%)。輕型缺血性卒中的定義為：①符合2010 年中國急性缺血性腦卒中診療指南制定的缺血性腦血管病的診斷標準；②基線NIHSS評分≤5分；③意識評分必須為0。

1.2 方法 靜脈溶栓病人靜脈溶栓藥物采用德國公司生產的rt-PA(商品名：愛通立) 0.9 mg/kg (最大劑量為 90 mg)，應用藥品自帶的滅菌注射用水稀釋，將總劑量的10%靜脈注射，持續1 min，再將剩余的90%以輸液泵靜脈輸注，持續1 h，溶栓后24 h復查頭顱CT，若無出血，予規范的抗血小板聚集治療。未溶栓病人入院后立即予規范的抗血小板聚集治療。余治療方案兩組相同。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 對所有入選病人均采集以下信息：人口統計學信息；卒中危險因素(吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動、高同型半胱氨酸血癥)；首次治療時的血糖；發病至首次治療的時間；影像學信息；入院時、癥狀最嚴重時及出院時NIHSS評分；3個月內有無復發及3個月時改良Rankin量表(mRS)評分。住院期間癥狀最嚴重時NIHSS評分大于入院時NIHSS評分，即認為住院期間癥狀加重。

1.3.2 安全性 包括溶栓后有癥狀顱內出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)和溶栓后90 d 病人死亡。有癥狀顱內出血定義采用3 種標準，①NINDS定義：溶栓后顱腦影像學檢查提示腦出血，且NIHSS評分較基線NIHSS評分或基線至溶栓后7 d期間的最低NIHSS評分增加≥1分，或出血導致病人死亡[7]；②歐洲急性卒中協作研究Ⅱ(European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ)定義[8]：溶栓后顱腦影像學檢查提示腦出血，且NIHSS 評分較基線NIHSS 評分或基線至溶栓后7 d期間的最低NIHSS 評分增加≥4 分，或出血導致病人死亡；③歐洲腦卒中溶栓安全監測研究(Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study， SITS-MOST) 定義[9]：溶栓后顱腦影像學檢查提示2 型血腫(血腫體積超過梗死體積的30%且有明顯占位效應)，且NIHSS評分較基線NIHSS評分或基線至溶栓后24 h期間的最低NIHSS評分增加≥4 分，或出血導致病人死亡。

1.3.3 有效性 有效性評價指標為溶栓后90 d mRS評分，預后良好定義為mRS 評分0～1 分。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動、高同型半胱氨酸血癥、吸煙、首次治療時血糖、發病至首次治療時間、入院時NIHSS評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組預后比較 未溶栓組住院期間加重率較溶栓組高，但兩組差異無統計學意義(P>0.05)；溶栓組出院時NIHSS評分顯著降低，90 d后預后良好率增高，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組預后比較

2.3 安全性 兩組病人均未發生有癥狀性顱內出血及死亡。

3 討 論

輕型卒中，一般指癥狀較輕，僅表現為輕度神經功能缺失的急性缺血性卒中，至今仍沒有一致定義。目前大多數學者認為Fischer等[10]提出的輕型卒中的概念能更好地反映這類病人的嚴重程度及預后，即：①基線NIHSS評分≤3分；②基線NIHSS評分每亞項得分都為0～1分，但意識評分必須為0。但是目前多數大型研究，如NINDS rt-PA臨床實踐[7]、瑞典卒中登記研究[11]等均將輕型卒中定義為NIHSS評分≤5分。基線NIHSS評分≤5分的急性缺血性卒中病人在臨床實踐和臨床試驗中更易被排除于溶栓治療外[5]。因此，將輕型卒中定義為“基線NIHSS評分≤5分的急性缺血性卒中”可能更為接近于當前的實際臨床情況。本研究將輕型卒中定義為：基線NIHSS評分≤5分，且意識評分必須為0分。

溶栓治療是當前循證醫學證實的急性腦梗死最有效的療法，但總的溶栓率很低，將輕型卒中排除于溶栓治療是主要原因之一[12-14]。在臨床實際工作中，一般認為輕型卒中病人預后良好，加之溶栓有一定的出血風險，且溶栓藥物價錢相對昂貴，所以多數醫生將輕型卒中排除于溶栓治療之外，或者會傾向于對有特定癥狀的輕型卒中病人進行溶栓治療，如失語和視野缺損。然而，近年來，越來越多的研究表明，輕型卒中預后并不理想。Khatri等[15]對136例NIHSS評分≤6分的未溶栓的輕型卒中病人進行分析，發現40例(29.4%)病人90 d后預后不良(mRS評分2～6分)，并且這些預后不良的病人更容易在入院后5 d內發生病情惡化。Nedeltchev等[16]分析了162例輕型卒中和病情逐漸好轉型卒中(NIHSS評分中位數為2分)病人的90 d預后，發現38例(23.5%)病人預后較差(mRS評分2～5分)，2例(1.2%)死亡。Leira等[17]對TOAST項目中194例輕型卒中(NIHSS評分≤6分)病人的90 d預后進行分析，發現32%病人預后不良(mRS評分2～6分)。Smith等[12]對“跟著指南走”項目中29 200例盡管在癥狀首發2 h內到達醫院卻未進行溶栓治療的輕型卒中和逐漸好轉型卒中病人分析研究表明，28.5%的病人出院時在沒有他人的幫助下不能行走。其他類似的研究也同樣表明，25%～35%輕型卒中病人，90 d預后不良[5，18]。2013 年美國卒中學會《急性缺血性卒中早期治療指南》也指出約1/3臨床癥狀輕微病人臨床預后不良[19]。溶栓治療能否有效地阻止輕型卒中病人癥狀的惡化，改善遠期預后呢？目前關于小卒中靜脈溶栓的臨床研究PRISM(Potential of rt-PA for Ischemic Strokes with Mild Symptoms)的初步結論為：對于非致殘性輕型卒中病人，rt-PA靜脈溶栓并不能帶來明顯獲益，同時還可以增加有癥狀性顱內出血的風險。但此研究最大的局限性是由于招募問題引起的提前終止，且90 d結局評估時也有一些失訪病例，這些都降低了研究的效力。此外，臨床很難第一時間判斷輕型卒中是否為致殘性，所以輕型卒中的溶栓治療仍是研究的熱點。多項關于輕型卒中溶栓的回顧性研究結果表明，輕型卒中可受益于溶栓治療[20-21]。有研究回顧性分析了32例接受溶栓治療的輕型卒中病人(NIHSS評分<5分)，發現94%病人的90 d預后良好(mRS評分<2分)，47%沒有留下任何后遺癥，僅1例發生癥狀性顱內出血，而未溶栓的輕型卒中病人不良預后率高達34.7%[22]。Hassan等[23]對52例溶栓治療的輕型卒中病人進行分析，發現73%病人預后良好(mRS評分<2分)，而未溶栓治療組的良好預后率僅為34%。Romano 等[24]對5 910例輕型卒中病人(NIHSS評分≤5分)進行分析，發現其并發癥極少，癥狀性顱內出血率為1.8%，死亡率為1.3%。NINDS rt-PA[25]對入組的輕型卒中病人的溶栓治療的獲益-風險比進行分析，發現與總體溶栓治療組無明顯差異，校正比值為2.0(95%CI1.4～2.9)，36 h癥狀性顱內出血的發生率為0～4%，且基線NIHSS評分越低，癥狀性顱內出血的發生率越低，表明輕型卒中病人可以像重型卒中病人一樣獲益于rt-PA靜脈溶栓治療。而國內相關的研究相對較少，楊江勝等[26]將70 例首次急性輕型缺血性腦卒中病人隨機分為溶栓組(35 例)及未溶栓組(35 例)，發現80%的溶栓組病人90 d預后良好(mRS評分0～2分)，而未溶栓組近54%預后良好，溶栓組病人預后良好的比率顯著增高。上述各項研究均選擇rt-PA的說明書及美國卒中指南推薦的溶栓標準劑量溶栓方案(0.9 mg/kg，最大劑量90 mg)，這主要是基于NINDS[7]研究的結果。但日本多項阿替普酶臨床試驗[27-28]均顯示，0.6 mg/kg的rt-PA劑量在日本人群中具有與0.9 mg/kg治療劑量相似的臨床效果并且有可能降低sICH風險，故在亞洲國家，出于考慮東西方人群種族凝血及纖溶特征的差異及可能具備較低的出血風險等原因，許多醫院采用低劑量阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中。但最新發布的主要以亞洲病人為研究對象的卒中強化高血壓控制與溶栓治療研究(ENCHANTED)[29-30]結果顯示：以90 d內死亡或殘疾為主要標準時，rt-PA低劑量(0.6 mg/kg)和標準劑量(0.9 mg/kg)相比不具有非劣效性；在mRS評分對應分析時rt-PA低劑量與標準劑量相比具有非劣效性，且低劑量rt-PA的癥狀性腦出血較標準劑量顯著減少，即低劑量rt-PA溶栓治療更安全，但療效未達標。考慮溶栓治療的療效及多數研究均選擇標準劑量rt-PA溶栓方案，故本研究選擇標準劑量rt-PA溶栓治療。本研究發現，溶栓治療的輕型缺血性卒中病人，15例(8.9%)住院期間出現臨床癥狀加重，而未溶栓治療組17例(13.0%)出現癥狀加重，兩組差異無統計學意義；溶栓組病人出院時的NIHSS評分顯著低于未溶栓病人，90 d的良好預后率高于未溶栓組，差異有統計學意義(P<0.05)，說明對于急性輕型缺血性卒中病人，靜脈溶栓有效。溶栓組及未溶栓組病人住院期間均未出現顱內癥狀性出血，說明輕型缺血性卒中病人，靜脈溶栓治療安全。

綜上所述，對于靜脈溶栓時間窗內的無溶栓禁忌的急性輕型缺血性卒中病人，應積極進行靜脈溶栓治療，但哪些類型的輕型卒中提示預后不良、更需溶栓治療以及關于溶栓劑量的選擇，是標準劑量(rt-PA 0.9 mg/kg，最大劑量90 mg)，還是小劑量溶栓(rt-PA 0.6 mg/kg，最大劑量60 mg)，還有待于進一步研究證實。