貞芪扶正膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性膽管炎對(duì)甲狀腺功能的影響

程明榮，戴德堅(jiān)

(同濟(jì)大學(xué)附屬天佑醫(yī)院 普外科，上海 200331)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種免疫性疾病，膽汁淤積在肝臟內(nèi)引起的自身免疫性疾病，流行病學(xué)顯示其發(fā)病率逐年增高，女性多于男性。早期臨床癥狀常常不明顯，約有30%患者無明顯臨床癥狀，而70%患者在5年內(nèi)出現(xiàn)肝臟增大、瘙癢和黃疸等表現(xiàn)，常常需要予以積極治療，否則易導(dǎo)致肝硬化、肝纖維化和肝功能衰竭等危象。同時(shí)有15%～25%的PBC患者合并或者出現(xiàn)甲狀腺功能異常[1]，在2015年的PBC診斷和治療共識(shí)中增加了需要監(jiān)測(cè)甲狀腺功能的選項(xiàng)。熊去氧膽酸治療PBC能夠改善大部分患者臨床癥狀，然而有30%～40%的患者出現(xiàn)對(duì)熊去氧膽酸治療效果不佳[2]。然而中醫(yī)中藥治療PBC顯示出了較好前景。本組研究發(fā)現(xiàn)貞芪扶正膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC療效顯著。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2017年1月至2019年12月在我院診治的PBC患者70例，隨機(jī)將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各35例。其中觀察組男6例，女29例，年齡30～69歲，平均(47.64±8.16)歲，體重48～71 kg，平均(57.64±7.86) kg，病程1～7年，平均(2.16±1.12)年。對(duì)照組男5例，女35例，年齡32～69歲，平均(47.93±9.15)歲，體重49～70 kg，平均(58.15±8.37) kg，病程1～7年，平均(2.07±10.8)年。兩組在年齡，性別，體重和病程等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合PBC的診斷標(biāo)準(zhǔn)；均簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)治療藥物有過敏者；其他免疫性疾病；使用免疫抑制劑的藥物；妊娠和哺乳期孕婦；依從性差和精神疾病患者。

1.3治療方法 兩組入院后予以常規(guī)治療如就診電解質(zhì)紊亂、利膽、退黃等支持對(duì)癥治療。對(duì)照組予以熊去氧膽酸軟膠囊(0.1 g/粒，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)：H20130433，Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd.生產(chǎn)) 15 mg/kg分次或者頓服，2個(gè)月為1療程，3個(gè)療程結(jié)束。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以貞芪扶正膠囊(60 s/粒，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z62020414，甘肅扶正藥業(yè)科技股份有限公司生產(chǎn))6粒，每日兩次，每個(gè)療程2個(gè)月，累計(jì)3個(gè)療效結(jié)束。

1.4療效評(píng)價(jià) 6個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，先進(jìn)行中醫(yī)證候積分進(jìn)行評(píng)估，臨床癥狀和體征基本消失，證候積分減少超過95%為痊愈；癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，證候積分超過70%為顯效；癥狀和體征好轉(zhuǎn)，證候積分減少超過30%為有效；癥狀和體征無明顯改善甚至惡化，證候積分減少小于30%為無效。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總病例數(shù)×100%。

1.5觀察指標(biāo) 患者入院時(shí)和治療結(jié)束后抽取肘靜脈血5 ml，加入無抗凝劑的試管中，使用離心機(jī)離心30 min，離心速度3 000 r/min，取上清液放置在-80 ℃的冰箱中待檢測(cè)。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)和堿性磷酸酶(ALP)采用全自動(dòng)生化儀進(jìn)行檢測(cè)；透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原肽(PCⅢ)和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒采用美國BD公司生產(chǎn)。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、總甲狀腺素(TT4)和游離甲狀腺素(FT4)。

2 結(jié) 果

2.1療效比較 觀察組的總有效率為97.14%，對(duì)照組的總有效率為77.14%(P<0.01)。見表1。

表1 兩組療效比較[例(%)]

注：秩和檢驗(yàn)，Z=2.703，P<0.01

2.2肝功能變化 兩組治療前ALT、AST、TBIL和ALP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組的降低水平與對(duì)照組比較更為明顯(P<0.01)。見表2。

表2 兩組肝功能比較

注：與治療前比較，*P<0.01

2.3肝纖維化指標(biāo)變化 兩組治療前血清HA、TIMP-1、LN和PCⅢ水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組的降低水平較對(duì)照組更為明顯(P<0.01)。見表3。

表3 兩組肝纖維化指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.01

2.4甲狀腺功能變化 兩組治療前血清TT3、FT3、TT4和FT4水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯升高(P<0.01)，而觀察組的升高水平較對(duì)照組比較更為明顯(P<0.01)。見表4。

表4 兩組甲狀腺功能比較

注：與治療前比較，*P<0.01

2.5不良反應(yīng) 觀察組在治療期間出現(xiàn)腹瀉1例，便秘2例和胃部不適3例，其不良反應(yīng)發(fā)生率為17.14%；對(duì)照組在治療期間出現(xiàn)稀便1例，腹瀉1例和胃部不適2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.43%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.117，P>0.05)。

3 討 論

PBC是一種慢性自身免疫性疾病，臨床特點(diǎn)為膽汁淤積，病程可以達(dá)數(shù)十年之久，如果不及時(shí)治療會(huì)導(dǎo)致肝硬化，門脈高壓，肝纖維化和肝癌，對(duì)患者的生命構(gòu)成嚴(yán)重危害[3]。現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道PBC的中位生存期為7.5年，而TBIL如果超過171 μmol/L患者，其平均生存期僅為17個(gè)月，故對(duì)黃疸的治療是提高PBC生存期的關(guān)鍵[4]。熊去氧膽酸治療PBC是被國家公認(rèn)的治療的標(biāo)準(zhǔn)，能夠有效清除體內(nèi)有害物質(zhì)，使患者的癥狀得到緩解，促進(jìn)膽汁酸的排泄和降低肝內(nèi)膽汁酸的吸收，保護(hù)肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，從而達(dá)到治療的目的[5]。隨著研究的深入，約有40%熊去氧膽酸治療的患者出現(xiàn)治療應(yīng)答不良，長時(shí)間服用熊去氧膽酸仍然出現(xiàn)肝功能異常和組織學(xué)繼續(xù)惡化[6]。近年來，隨著中西醫(yī)治療PBC日益增多，國內(nèi)許多學(xué)者采用中西醫(yī)聯(lián)合治療PBC取得較好的療效，并且發(fā)現(xiàn)中醫(yī)中藥治療能夠提高熊去氧膽酸對(duì)PBC的應(yīng)答率[7]。本組研究顯示貞芪扶正膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，并且發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，血清ALT、AST、TBIL和ALP降低水平更加明顯，說明熊去氧膽酸能夠促進(jìn)肝功能恢復(fù)，降低機(jī)體膽紅素水平。貞芪扶正膠囊主要由女貞子和黃芪兩個(gè)中藥組成[8-10]，女貞子主要含有三萜，黃銅和有機(jī)酸等，具有抗炎、抑菌、免疫調(diào)節(jié)、保肝、抗衰老和抗氧化，清除自由基等作用；黃芪主要化學(xué)成為黃酮，多糖，甙和微量元素，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為具有護(hù)肝護(hù)腎，抗菌抗病毒，保護(hù)細(xì)胞膜，抗炎抗氧化和提高免疫力等功能。故貞芪扶正膠囊具有保肝，抗炎，抑菌，抗氧化，清除自由基和提高免疫力等功效，臨床表現(xiàn)為ALT、AST、TBIL和ALP水平降低，療效增強(qiáng)。

PBC為自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管的非化膿性破壞，導(dǎo)致膽汁淤積，匯管區(qū)炎癥和肝纖維化。在肝纖維化形成的過程中不僅產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)，而且在降解細(xì)胞外基質(zhì)的過程中基質(zhì)蛋白酶受到明顯抑制，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解減少。HA由肝星狀細(xì)胞合成，是一種大分子氨基多糖，在肝纖維化時(shí)，其合成明顯增加，而內(nèi)皮細(xì)胞攝取和分解HA的能力明顯減弱[11]；TIMP-1是對(duì)金屬蛋白酶具有明顯抑制作用的活性多肽，在肝臟膠原降解過程中具有明顯抑制作用，導(dǎo)致肝臟I和Ⅲ星膠原在細(xì)胞外基質(zhì)中大量沉積，形成纖維化[12]；LN為一種非膠原蛋白，在細(xì)胞外基質(zhì)中正常含量很少，是反映肝臟損害和活性肝損害的重要指標(biāo)[13]；PCⅢ是由肝臟星形細(xì)胞合成的Ⅲ型膠原前體，是肝硬化早期診斷指標(biāo)[14]。本組研究發(fā)現(xiàn)貞芪扶正膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸較對(duì)照組比較能夠明顯降低機(jī)體的HA、TIMP-1、LN和PCⅢ水平，說明貞芪扶正膠囊能夠明顯降低血清HA、TIMP-1、LN和PCⅢ水平，對(duì)肝纖維化具有明顯抑制作用。

甲狀腺激素參與了機(jī)體的物質(zhì)代謝和生長發(fā)育，而肝臟是甲狀腺激素作用的靶器官，其表面有甲狀腺素和促甲狀腺素受體的表達(dá)，故甲狀腺疾病往往引起肝功能異常，而肝臟疾病同樣引起甲狀腺功能的改變[15]。現(xiàn)有研究證實(shí)PBC患者有15%～25%患者出現(xiàn)甲狀腺功能低下，尤其合并肝硬化的PBC，由于肝臟合成功能減低，加上合成甲狀腺結(jié)合球蛋白減低，導(dǎo)致甲狀腺激素減低[16]。由于肝臟是甲狀腺激素的代謝場(chǎng)所，血清甲狀腺素水平尤其T3和T4水平的變化在一定程度上反映肝臟疾病的嚴(yán)重程度、肝細(xì)胞的損傷和肝纖維化程度的指標(biāo)，也是反映肝臟疾病預(yù)后的重要指標(biāo)[17]。本組研究證實(shí)貞芪扶正膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC與對(duì)照組比較，能夠明顯提高機(jī)體的TT3、FT3、TT4和FT4水平，說明貞芪扶正膠囊和熊去氧膽酸能夠提高肝臟合成T3和T4水平，改善PBC肝纖維化程度，從而改善肝臟細(xì)胞功能。由于甲狀腺激素水平與肝臟損害程度具有密切關(guān)系，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)甲狀腺素水平對(duì)PBC病情和預(yù)后評(píng)估具有重要意義。通過本組研究說明貞芪扶正膠囊治療PBC患者，能夠降低肝細(xì)胞損傷，改善肝功能，降低肝纖維化，促進(jìn)肝臟合成甲狀腺激素，從而達(dá)到治療的目的。

總之，貞芪扶正膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性膽管炎療效顯著，能夠改善機(jī)體的纖維化，緩解甲狀腺功能低下。