早期誤診為結核性腦膜炎的神經白塞病1例并文獻回顧

辛子凱,范 佳，惠海霞，卜 暉，何俊瑛

(河北醫科大學第二醫院 神經內科，河北 石家莊 065000)

1 臨床資料

患者，男，35歲，主因發熱1天，發作性意識障礙14 h第一次于2017年3月30日入院。患者緣于1天前無明顯誘因出現發熱，最高體溫為38.5 ℃，伴頭暈，無咳嗽咳痰，無頭痛、惡心、嘔吐，未予以重視，14 h前休息時突發意識障礙，伴牙關緊閉，肌肉僵直，伴大小便失禁，遂收入院。既往1年前出現右下肢無力，未診治。神經系統查體：意識清，語利，雙瞳孔正大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，伸舌居中，右下肢肌力V-級，其余肢體肌力V級，四肢肌張力正常，雙側腱反射對稱(++)，雙側巴氏征(-)，感覺共濟查體未見明顯異常，頸軟，無抵抗。輔助檢查：頭顱MRI：未見明顯異常。視頻腦電圖：可見癲癇樣異常放電。實驗室檢查：自身抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、風濕四項未見異常；血沉20 mm/1 h；白細胞計數14.5×109/L；超敏C反應蛋31.9 mg/L。腰椎穿刺檢查腦脊液結果如表1，圖1。根據結核性腦膜炎2009年診斷評分評定為可能的結核性腦膜炎。給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗結核及激素治療，患者病情好轉出院。

患者3個月后因發作性意識不清于2017年7月5日再次入院。頭顱MRI檢查示(圖2a～c)：腦干，小腦及脊髓萎縮，腦橋異常信號。復查腰椎穿刺結果示腦脊液壓力明顯增高(290 mmH2O，1 mmH2O=0.0098 kPa)，腦脊液白細胞計數增多(150×106/L)，以中性粒細胞增多為主伴腦脊液蛋白增高(0.6 g/L)。送檢腦脊液二代測序：未檢出結核分枝桿菌復合菌群。6天后患者出現新發口腔及肛周潰瘍(圖3)并出現四肢結節狀紅斑，追問患者既往反復口腔潰瘍病史6年。20天后患者出現右側肢體肌力減弱。行頭顱DWI(圖2d～h)示：考慮右放射冠，左側側腦室前角旁及丘腦區急性腦梗死。進一步完善頸胸腰椎MRI(圖2g～h)：脊髓多發病變，符合血管炎所致。

綜上考慮神經白塞病(neuro-Beh?et's disease,NBD)，給予激素及丙種球蛋白治療，患者癥狀好轉出院，1年后隨訪，病情進展，預后較差，生活不能自理。

表1 入院第2天、入院第7天、入院第12天腦脊液化驗結果

圖1 腦脊液細胞學涂片a.入院第2天腦脊液細胞學呈以嗜中性粒細胞為主的混雜細胞學反應(MGG染色×1000)；b.入院第7天腦脊液細胞學呈以淋巴細胞為主的混雜細胞學反應(MGG染色×1000)；c.入院第12天腦脊液細胞學呈混雜細胞學反應(MGG 染色×1000)

圖2 頭顱MRI檢查a～c.腦干、小腦及所括范圍內頸髓萎縮，腦橋內似可見條狀稍長T1及稍長T2信號，邊緣模糊，鄰近腦溝及腦池增寬，第四腦室擴張；d～f.右側放射冠、左側側腦室前角旁及丘腦區可見點狀彌散受限高信號；g～h.頸3椎體及頸4～5椎間盤水平脊髓內可見條形長T2信號，壓脂序列呈高信號

圖3 肛周可見多發潰瘍

2 討 論

白塞綜合征(又稱白塞病)是一種慢性血管炎癥性疾病，可影響眼、皮膚、黏膜、關節、血管系統、肺、胃腸道和神經系統[1]。目前病因不明，已知遺傳易感性在病變過程中起關鍵作用，其中HLA-B51是目前最強的遺傳易感因素[2]。該病發病有明顯的區域分布特點，在地中海地區延伸到日本的“絲綢之路”上更常見[3]。中國的患病率大約為0.14%，發病年齡多為25～35歲。男性多見[4]。

白塞綜合征臨床表現多變，以口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼部病變(包括虹膜炎、葡萄膜炎、視網膜炎、結膜炎、角膜炎等)為主要特征，目前尚無特異性的實驗室，放射學或組織學異常表現[5]。一些患者可見中度貧血及白細胞增多，紅細胞沉降率及C反應蛋白僅輕度升高，自身免疫相關抗體少見異常，且無特異性，而補體水平可能明顯升高[6]。針刺反應陽性有一定的指導意義，靈敏度因種族及地域有所不同，約20%～80%[3]。人類白細胞抗原(HLA)檢測可以支持與HLA B51表型相關患者的診斷，并可能有助于鑒別診斷。白塞綜合征的診斷標準主要依靠臨床表現，目前采用2014年國際標準修訂小組制定的白塞病診斷標準[7]，其中對眼部損害、口腔潰瘍、及生殖器潰瘍等3個癥狀每個賦值2 分，而皮膚損害、累及中樞神經系統、及血管表現每個賦值1 分，針刺試驗是非必須的，但如果進行了針刺試驗，且結果為陽性，則加上額外的1分，其中針刺試驗是用20號無菌針頭斜行刺入皮內，24～48 h觀察結果，如針刺部分出現小膿點為陽性，無膿點及其他任何反應為陰性[8-9]。如果患者最終得分達到或超過4分，則可以做出診斷。其敏感度和特異度分別為93.9%和92.1%。

據報道白塞綜合征中神經受累為3%～9%[10]，亦稱為NBD。常見于男性，男女比例最高可達4∶1[11]。NBD多發生在出現復發性口腔潰瘍或該疾病的一種或幾種其他全身表現后的數月至數年，以神經系統癥狀起病可能性很小[12]。其診斷必須滿足一組公認的白塞病標準，以及被認為是由白塞病引起的神經系統綜合征[13]。根據受累部位可分為：腦膜腦炎型、腦干型、脊髓型、周圍神經型、小腦病變型、顱神經癱瘓型。腦實質受累較常見，多為大腦皮層和周圍白質，中腦和腦橋[14]。70%～80%腦實質型NBD患者會出現腦脊液變化，表現為蛋白質輕度升高，細胞數量經常顯著增加，寡克隆帶多陰性。通常在起初階段可見中性粒細胞增多，在數天內被持續增多的淋巴細胞取代。腦脊液白細胞介素6(IL-6)水平在急性發作和疾病進展時升高[15]。

二代測序是一種新型的病原微生物檢測技術。可直接由患者病變腦組織、腦脊液甚至尿液中獲取病原微生物信息[16-17]。理論上，如果擁有足夠的讀取長度，并與生物基因組多次匹配，以及注釋良好的參考數據庫，幾乎所有的微生物都可以基于特定的核酸序列進行鑒定，使無靶向的病原體廣泛篩查成為可能，對于診斷中樞神經感染方面有明顯優勢，一些病例報道及臨床研究證實了其在感染性疾病中的應用價值[18-22]。

NBD的治療尚無指南依據，皮質類固醇和免疫抑制劑在NBD治療中有重要作用，其可以預防神經系統的復發以及緩解全身性疾病。腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑、利妥昔單抗、阿那白滯素以及IL-6受體單克隆抗體對于治療有一定幫助[15]。NBD復發、緩解率高，多數患者預后較好，部分患者病情進展，反復復發，脊髓及腦干受累，預后欠佳[23]。本文中患者出現脊髓及腦干受累，雖然使用糖皮質激素及丙種球蛋白治療，早期癥狀緩解，但1年后隨訪，患者未進行特殊治療，預后欠佳，生活不能自理。

本文中患者起初被誤診為結核性腦膜炎，但給予抗結核治療后仍出現病情復發，并且送檢腦脊液二代測序未發現致病微生物，這使我們對結核性腦膜炎的診斷產生懷疑，此后患者病情發展出現腦實質、脊髓受累及潰瘍再發，我們才最終明確診斷。分析造成誤診的原因主要包括：①病史采集不全面，既往史未問及口腔及生殖器黏膜潰瘍病史。②患者首次發病急性期未出現典型皮膚黏膜及眼部損害。③NBD腦實質受累多見，此患者早期并無典型的腦實質受累的影像學表現。④患者以發熱、癲癇起病，腦脊液特點(壓力升高，且較長時間呈混雜細胞學反應)類似于結核性腦膜炎并在抗結核同時給予激素治療，病情好轉，誤認為抗結核有效。⑤患病1年后出現不明原因右下肢無力，可能與NBD活動相關，此次發病未對此進行詳細問診并與之聯系。

綜上所述NBD為臨床少見疾病，臨床表現多變，易造成誤診，其中腦干受累預后欠佳，故早期診治至關重要，因此對于臨床反復發生的可疑腦膜炎，應注意眼部疾病、口腔及生殖器黏膜潰瘍并詳細詢問病史并進行聯系，想到本病可能；腦脊液二代測序陰性結果對本病與中樞神經系統感染鑒別有一定的指導意義。