膿毒癥救治有了“良方”中國方案解決世界性難題

科技進步獎二等獎

——圍術期膿毒癥預警與救治關鍵技術的建立和應用

每年奪去600萬人的生命、死亡率達20至40%……膿毒癥是多年來橫亙在世界醫學領域面前的一大難題，世界衛生組織WHO向各國政府發出“優先加強膿毒癥的預防、診斷和治療”的特別呼吁，卻還是鮮有“良方”。“我們一定會攻克它！”浙江大學醫學院方向明教授團隊經過近20年的研究，探索膿毒癥發病機制，創立了圍術期救治關鍵技術，目前已讓數萬患者受益。“圍術期膿毒癥預警與救治關鍵技術的建立和應用”項目獲得2019年度國家科技進步獎二等獎。

另辟蹊徑，向難而行

無論是燒傷燙傷、外科手術，還是糖尿病、白血病，亦或是見怪不怪的手指破口、智齒發炎、吃壞肚子、感冒發燒，都可能引發膿毒癥。

對于這樣一種危害極大的疾病，業界研究卻難有進展。為了攻克它，方向明和一群志同道合的學者，在上世紀90年代末組建起了一個由麻醉科醫生、外科醫生、重癥醫學醫生和生物工程研究者構成的團隊。在當時，業界普遍認為病原菌感染通過Toll樣受體促發炎癥反應失衡是膿毒癥發病的關鍵，但據此研發藥物的工作卻長年沒有進展。

與業內其他團隊一樣經歷過迷茫后，方向明團隊另辟蹊徑，探尋不同于以往的機理——非Toll樣受體通路。為了尋求真理，他們選擇的是一座十分難走的“獨木橋”！

當問及萬一不成功怎么辦？她的答案簡單而干脆：“科研并不都是一帆風順的。”

山重水復，柳暗花明

惟其艱難，才更顯勇毅。方向明回憶起往昔，感慨中帶著堅定：“剛開始研究的十年，我們并沒有太大進展，但我們一直懷著以病人為中心的理念在堅持，希望通過努力，把工作做得更精致，造福更多的患者。”

在堅持了十多年后，他們終于發現了“內源性危險分子”，并且研究得出它是膿毒癥發病的關鍵所在。“內源性危險分子正常狀態下是被關在細胞內的，在應激狀態下就從‘魔盒’中逃出來禍害四方了”。方向明解釋道，在外科膿毒癥患者中，各類創傷可誘發大量的內源性危險分子的釋放，這些危險分子通過與非Toll樣受體結合，一方面能影響巨噬細胞的吞噬和殺菌功能；另一方面攻擊血管內皮細胞，破壞微循環的內皮屏障，引起組織器官的損傷，加重膿毒癥的惡化。

方向明做了一個很形象的比喻：內源性危險分子與非Toll樣受體結合后，會像黃蜂一樣在器官內皮打孔，造成器官損傷。比如它們攻擊肺，肺被打成篩子了，功能自然就下降了。

這些發現被總結為膿毒癥發病的“DAMP/non-TLRs”新學說。AJRCCM欄目主編、哈佛大學DavidJGregory教授給出高度評價：“研究成果突破了傳統認識，全新揭示了圍術期膿毒癥的發病機制，為預警和診斷提供了新的生物標志物。”

百尺竿頭，更進一步

行百里者半九十。發現膿毒癥發病關鍵所在，在方向明看來，只是為診斷和治療找到了靶標和方向，離降低圍術期膿毒癥患者死亡率還有很長的路要走。

為此，他們馬不停蹄，牽頭國內39家三甲醫院建立了國內首個急重癥器官功能保護多中心研究平臺C-POP，聯合全球27個國家開展外科圍術期預后研究。

這一工作幫助他們發現了多個膿毒癥的預警及早期診斷的重要生物標志物，在此基礎上設計出一套多模式預警模型，只要把病人的相關數據錄入系統，就能分析出病人得膿毒癥的風險有多大，危險程度有多嚴重。這套多模式預警模型對于制定精準化治療方案、掌握用藥尺度等都具有重要參考意義。

建立預警模型還只是其中一步，他們緊接著對循環和呼吸系統等圍術期膿毒癥致人死亡的關鍵環節進行了各個擊破，創立4個圍術期救治關鍵技術。

針對傳統麻醉方案對病人循環功能的風險，團隊創新性提出“滴定式麻醉誘導和復合麻醉方案”，通過個體化的麻醉方案和小劑量逐步給藥的鎮靜鎮痛方案，幫助穩定病人的血壓和心跳，實現了從“大循環”過渡至“微循環”的精細麻醉管理。這個新方案被美國麻醉醫師協會稱為“為國際圍術期膿毒癥的救治提供了中國方案”。

針對“一般麻醉插管都采用仰臥位，容易導致返流誤吸”問題，團隊大膽提出像做胃鏡那樣讓病人側著躺，建立了側臥位可視化氣管插管技術，返流誤吸率從16.2%下降到了0.125%，顯著降低了并發癥發生率，改善患者臨床預后。

針對兒童膿毒癥的救治更困難、死亡率高的難題，團隊率先組建了ECMO團隊，將該技術應用于嚴重呼吸/循環功能衰竭的嬰幼兒和新生兒，救治成功率國際領先。

此外，團隊還以人工改造體內抗菌肽、提升其殺菌能力為目標，自主研發了3D打印抗菌藥物效價評估技術，應用于新型抗菌肽效價評定，被國際同行贊譽為“革命性的藥物設計理念”。

據方向明團隊介紹，目前項目技術已經在45家三甲醫院中得到應用，惠及10523位患者。“未來，我們的技術還將在廣西、貴州、新疆等邊遠地區多家醫院推廣應用。同時，我們爭取將新型抗菌肽藥物早日應用到臨床。”