風險管理在藥品生產工藝驗證中的應用

王盼

摘 要：如今，我國藥品生產企業在開展現場檢查以及注冊資料申報工作的時候，工藝檢驗是其中最為主要的缺陷，特別是在工藝驗證中，對于風險管理的使用更是欠缺，這一點和發達國家相比存在著較為明顯的差距。就大多數制藥企業而言，風險管理工作只是停留在理論階段，將企業的工藝驗證活動和風險管理的概念有效結合起來，并且系統地使用質量風險管理工具評估工藝過程中存在的風險，在此基礎之上落實各項驗證工作，是國內很多制藥企業所缺失的。在整個藥品生產工藝中運用質量風險管理，能夠了解到生產過程的關鍵控制點，并且在此基礎之上落實科學合理的驗證作業，從而在一定程度上確保藥品生產質量，起到優化產品工藝的作用。鑒于此，本文就風險管理在藥品生產工藝驗證中的應用展開探討，以期為相關工作起到參考作用。

關鍵詞：生產工藝;工藝驗證;風險管理

前言

在藥品生產質量管理工作中，驗證工作是其中一項非常關鍵的內容，如今，驗證工作也逐漸成為了制藥行業開展生產質量管理工作的主導，在制藥企業看來，驗證工作也是維護質量管理體系運行的關鍵。GMP（2010）對藥品生產質量有更高的要求。美國食品藥品監督管理局（FDA）于2011年頒布了《工藝驗證工業指南：一般原則和實踐》，和舊版的指南相比較而言，這次修訂更加注重的是質量管理體系以及風險管理在工藝驗證中的使用。在醫藥領域不斷使用風險管理的基礎之上，我國GMP（2010）也首次提出了藥品生產過程的驗證范圍以及確認程度需要在開展風險評估工作的基礎之上來予以確認。

1.工藝參數驗證特點

驗證是確定工藝參數的理論基礎，然而，驗證并不是簡單的確認以及復核，需要深入研究參數的穩定性以及可靠性，也就是在具體落實實驗工作的過程中，應該了解三個參數驗證的限度，其中包含操作限度、參數不合格產品限度以及參數驗證限度等。而且，還需要掌握參數設置帶來的產品不合格的邊界，只有這樣才能夠一次明確指出參數的驗證限度。在此過程中需要注意，在對參數的范圍加以確定的過程中，必須落實驗證工作，而不只是開展對應的確認實驗。

2.工藝驗證組成

2.1開發期驗證

首先，在接收到 “試驗工廠報告（RPP）”的時候，就表明已經開始了實驗工廠的驗證過程。RPP主要是藥物研發部門負責撰寫的，其中不僅包含了推薦應用的處方說明，同時還包含制造說明，從一定程度上而言，ERP所給出的細節還包含了生產工藝歷史，數據分析、物理分析以及某些有限的穩定性數據等。為了能夠最大限度完成合格的相關標準的制定工作，需要運用大規模的并且重現性的生產合格方法，在實施擴量工作的過程中，還需要落實涉及到的相對較多的以及必須的生產試驗。由此可見，這些生產試驗不僅保留驗證，同時還保留改動，實施所有驗證所用的方法以及批量生產過程中使用的方法是一致的。一旦制定了最終的制造工藝規程，就能夠落實驗證工作。通常情況下，會有一批產品需要根據中試的規模落實驗證作業，在此基礎之上提出FDA預檢查項目，讓對方來評估這方面的數據，該項工作的實施也是申報批準新藥的前奏。

2.2關于預驗證

預驗證也就是在產品正式投入生產之前開展的一系列的質量活動，預驗證來源于無菌工藝的驗證，需要嚴格運用預期的標準驗證作為對應的工藝。在此過程中，需要將經典的科學方法作為開展驗證工作的基礎，同時要提前完成數據的采集工作。在落實預驗證工作的過程中，需要在數據的共有批準以及數據的收集之前建立起一系列的標準，直到完成所有的數據收集工作并且將其編制在報告中。在實施滅菌加工的驗證作業的時候，預期驗證是一種值得使用的方法，并且在產品驗證或者工藝驗證過程中應用比較廣泛。

2.3運行期驗證

對某一項工藝在生產運行的過程中予以驗證，也能夠從實際運行的過程中獲取該項工藝的數據，這樣一來也就表明該項工藝在一定程度上滿足了預期的活動要求。對這種驗證，一些低容量藥品、罕見藥品以及臨床使用領域都廣泛應用了這種驗證。驗證工作需要完成三個批次，從表面上而言，同步驗證工作和之前的驗證比較相似，不同之處是同步驗證所選擇的間隔時間比較長，而且是單獨放行的。直至在一定程度上三個批次都使用同一種加工工藝，才能確定這一工藝有效，即使這些工藝是分開幾年或者幾個月生產的，因驗證批次未能對數據及時給予支持，在每一次落實驗收工作的過程中，也存在著一定的局限性，從而會使FDA對該方法并不滿意。

3.基于風險分析的工藝驗證

3.1小試及中試階段的工藝驗證

工藝設計階段，在完成關鍵工藝參數以及工藝設計階段的初步確定工作之后，需要進入到工藝生產小試階段。在此階段，需要確定驗證工作的前提，也就是GMP實施的四大要素，即硬件、人員、工作現場需要完成的驗證以及軟件。在實施生產工藝驗證工作之前，需要確定相關檢測方法以及生產設計。同時，還需要確定驗證的取樣方法以及批次。另外，還需要校準實驗室的儀表以及設備。最后，要保障執行活動的相關工作人員都能夠接受SOP培訓，并且還應該熟練掌握開展驗證工作中的各項操作技巧。在落實小試以及中試工作的過程中，需要對生產過程，特別是關鍵的參數以及工藝步驟實施動態監測，對驗證過程的波動范圍以及參數進行記錄。在進行完工藝驗證之后，應該對驗證結果加以分析，同時還應該分析容易引發風險的工藝參數以及工藝步驟，從而提出對應的風險控制措施，對工藝參數的范圍予以調整，進一步對工藝進行確認并且優化。

3.2商業化生產工藝驗證

和商業化的生產階段相比，小試以及中試階段的生產規模相對較小，將其過渡至商業化的大的生產階段仍然存在著不確定性，因此，企業在日常落實商業化生產工作的過程中，同步驗證工作是不可或缺的。通過開展工藝設計階段以及小試、中試階段的風險分析以及驗證工作，能夠基本上確定工藝。在實施商業化的生產工作的過程中，還需要建立持續發展的風險管理體系，從而收集分析產品的關鍵工藝參數以及關鍵屬性，以此來有效確保生產工藝能夠最大限度滿足預期的質量要求。

4.風險回顧，持續改進生產工藝

就藥品生產工作而言，工藝驗證是一項持續管理以及動態性的過程，貫穿在整個藥品的生命周期中。風險回顧工作也能夠對整個風險管理工作的科學性、有效性以及適用性予以評價，以此來對落實風險管理的各種風險控制效果加以判斷，并且確定最終風險管理效果是否能夠和預定目標一致。企業需要建立工藝驗證風險回顧審查機制，并且定期對產品工藝的關鍵步驟以及參數指標加以分析，總結偏差趨勢以及特點，建立降低風險的改進計劃。在發生了工藝變更現象的時候，需要再次開展風險的評價工作。

結語

總而言之，在生產企業中風險回顧是一項關鍵的工作，并且也是企業需要持續開展的風險防范以及控制活動。風險回顧在工藝驗證過程中主要對企業分析過去一段時間中關鍵工藝步驟以及工藝參數的總體趨勢，并且找到存在于生產工藝中的薄弱環節。因此，要想確保企業的有效性、安全性以及質量可控性，就需要定期落實風險回顧性工作，不斷找出風險環節存在的問題，持續改進生產工藝，從而達到提升產品質量的目的。

參考文獻：

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