羥考酮不同背景輸注對肝癌切除術后鎮痛的臨床觀察

王 青，曹 林，周 斌

0 引 言

肝癌切除術是肝癌患者的常規治療手段之一，手術時間長、創傷大、應激反應強烈，若沒有完善的圍手術期疼痛管理，容易造成嚴重的急性術后疼痛，甚至可能發展為難以控制的慢性疼痛，影響患者的術后恢復和轉歸[1-2]。近年來，連續輸注不同的阿片類藥物已廣泛用于各種手術后的患者靜脈自控鎮痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)[1]。但是與阿片類藥物有關的不良反應如呼吸抑制、瘙癢和術后惡心嘔吐也時有報道。鹽酸羥考酮注射液作為一種新型阿片類藥物，同時激動μ受體和κ受體，效力與嗎啡相當，對內臟痛和神經病理性疼痛均有較好的鎮痛效果[3]。研究表明傳統的恒速背景輸注羥考酮與不良反應(惡心嘔吐，呼吸抑制，低血壓等)的發生率高相關[4-6]。肝臟手術患者術后第2天對于鎮痛藥物的需求量明顯少于第1天[7]，故恒速背景輸注可能會增加肝癌患者術后鎮痛藥物的使用量及相關不良反應的發生率。因此，本研究擬比較羥考酮以三種不同背景輸注方式用于肝癌切除術患者術后鎮痛的臨床效果和不良事件,供臨床應用參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年10月至2019年5月在東部戰區總醫院(原八一醫院)腫瘤外科接受肝切除術的肝細胞癌(HCC)患者60例。入選標準：年齡18～70歲，美國麻醉學會(ASA)Ⅱ或Ⅲ級。排除標準：肝硬化Child分級C級，心肺功能不全，高血壓未控制，糖尿病未控制，血液系統疾病，腎功能不全，術前使用非甾體類抗炎藥或阿片類藥物的患者，有溝通障礙的患者。剔除標準：術中出血量超過800 mL者、手術時間<1 h或>6 h者，術后拔管時間超過2 h者、手術后進入重癥監護室(ICU)治療者。根據隨機單盲抽簽法將手術患者分為3組：恒速背景輸注組(恒速組)、無背景輸注組(無背景組)、遞減法背景輸注組(遞減組)，每組各20例。本研究經醫院倫理委員會批準(批準號：81YY-MZLL-15-01)，患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1 麻醉方法在手術前1 d，收集人口統計學和醫學數據，包括受試者的年齡、體重指數(BMI)和疾病史等。手術前24 h未給患者鎮靜、鎮痛藥物。同時，對所有患者進行有關電子鎮痛泵的使用指導?；颊呷胧中g室后，常規監測呼吸、心電圖、血壓、脈搏氧飽和度，靜脈注射0.05 mg/kg咪達唑侖，1～2 mg/kg異丙酚，0.5 μg/kg舒芬太尼和0.15 mg/kg順式阿曲庫銨誘導麻醉。氣管插管后，持續輸注異丙酚[3～6 mg/(kg·h)]和瑞芬太尼[0.2～0.4 μg/(kg·min)]，持續吸入七氟醚1%～4%，并間斷追加順式阿曲庫銨維持麻醉。常規監測腦電雙頻指數(bispectral index,BIS)在40～60。

1.2.2鎮痛方法在手術結束前10 min，每組均給予0.1 mg/kg羥考酮作為負荷劑量，后接電子鎮痛泵行PCIA。3組鎮痛泵藥物配置：1.0 mg/kg羥考酮(批號：BZ275，萌蒂公司)+8 mg托烷司瓊均用0.9%等滲鹽水稀釋至100 mL。輸注參數為：恒速組：連續輸注速率2 mL/h，單次按壓2 mL；無背景組：無設置背景輸注，單次按壓4 mL;遞減組：起始輸注速率2 mL/h,后每12小時遞減20%，具體如下：0～12 h輸注速率2 mL/h，12～24 h輸注速率1.6 mL/h,24～36 h輸注速率1.3 mL/h，36～48 h輸注速率1.0 mL/h；單次按壓2 mL。3組鎖定時間均為10 min，每小時鎖定4次。當NRS≥4分，按壓鎮痛泵輔助鎮痛，在鎮痛泵連續按壓2次無效的情況下給予芬太尼0.05 mg/次補救鎮痛。

1.3觀察指標①分別記錄術后2 h、6 h、12 h、24 h、48 h時靜息狀態和運動狀態的疼痛評分。②分別記錄術后2 h、6 h、12 h、24 h、48 h羥考酮累積用量。③分別記錄患者術后48 h夜間睡眠打擾次數。4記錄患者術后48 h鎮痛補救情況及惡心嘔吐、呼吸抑制、瘙癢等不良反應的發生情況。疼痛評分標準：通過數字評價量表法(numerical rating scale，NRS)疼痛評分用于評估患者在靜息、運動狀態時的術后疼痛程度。NRS評分如下：0分，無痛苦；1～3分，輕度疼痛；4～6分，中度疼痛；7～9分，重度疼痛；10分，極度重度疼痛[8]。靜息狀態的疼痛指患者術后臥床不動時自我感受的疼痛程度。運動狀態的疼痛指患者術后咳嗽、翻身或者下地走動時自我感受的疼痛程度[8]。由1名麻醉醫師完成對所有患者一般情況的評估及術后NRS評分評估。

2 結 果

2.1 患者一般情況和手術情況比較最終納入恒速組19例(1例術中出血1200 mL被剔除),無背景組19例(1例患者術后拔管時間超過2 h被剔除)，遞減組19例(1例因患者麻醉恢復期未能拔管送ICU被剔除)。3組患者在性別、年齡、身高、體重、BMI、手術時間等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 入組肝癌切除術患者基線資料和術中情況比較

項目恒速組(n=19)無背景組(n=19)遞減組(n=19)男/女(n)14/515/416/3年齡(x±s,歲)57.37±11.6459.79±10.4061.16±9.41身高(x±s,cm)165.39±4.54166.74±5.81166.00±6.56體重(x±s,kg)65.73±6.0366.42±9.5164.42±7.99BMI(x±s,kg/m2)24.00±1.4323.80±2.3723.19±2.00手術時間(x±s,min)129.42±40.69132.89±42.01121.05±33.565出血量(x±s,mL)196.84±148.59176.32±130.73188.95±130.38拔管時間(x±s,min)38.42±11.3134.21±14.3741.58±16.33

2.2鎮痛評分比較術后2 h，恒速組和遞減組的靜態、動態NRS疼痛評分均低于無背景組(P<0.05)；同時在術后48 h，恒速組和遞減組動態NRS疼痛評分均低于無背景組(P<0.05)。術后各時間段，恒速組和遞減組的靜態、動態NRS評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

組別nNRS評分術后2h術后6h術后12h術后24h術后48h恒速組19 靜態2.26±0.56?2.21±0.532.05±0.461.58±0.510.94±0.53 動態3.63±0.60?3.79±0.633.53±0.703.21±0.421.89±0.58?無背景組19 靜態2.74±0.562.37±0.502.16±0.381.53±0.511.20±0.50 動態4.05±0.713.89±0.653.68±0.703.36±0.362.39±0.60遞減組19 靜態2.37±0.50?2.21±0.422.11±0.361.53±0.500.89±0.50 動態3.37±0.60?3.63±0.493.42±0.573.20±0.451.89±0.57?

與無背景組比較，*P<0.05

2.3鎮痛泵羥考酮累積用量比較3組在術后24、48 h羥考酮累積用量比較差異有統計學意義(P<0.05)。進一步兩兩比較顯示，恒速組在術后24、48 h羥考酮累積用量明顯高于無背景組和遞減組(P<0.05)，無背景組在術后48 h累積用量低于恒速組和遞減組(P<0.05)。見圖1。

與恒速組比較，*P<0.05；與無背景組比較，#P<0.05

圖1 入組肝癌切除術患者術后不同時間點鎮痛泵羥考酮累積用量比較

2.4術后48 h內夜間睡眠打擾次數無背景組患者第1天睡眠打攪次數高于恒速組和遞減組(P<0.05)；而恒速組和遞減組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

時間恒速組(n=19)無背景組(n=19)遞減組(n=19)術后第1天2.31±0.48?3.00±0.572.37±0.50?術后第2天0.84±0.601.30±0.670.89±0.66

與無背景組比較，*P<0.05

2.5術后48 h鎮痛補救及不良反應比較術后48 h內，3組患者均未行鎮痛泵補救。恒速組有5例(25.13%)出現惡心嘔吐，無背景組和遞減組各有2(10.53%)例出現惡心嘔吐，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。3組均未見其他不良反應。

3 討 論

在我國原發性肝癌的發病率占全球的50%以上，肝癌切除術是治療原發性肝癌的主要治療方法，手術創傷大，相較其他腹部手術，術后疼痛感劇烈[7]。而術后疼痛使患者懼怕咳嗽，呼吸道分泌物難以清除，增加肺部感染發生率；同時疼痛會導致患者焦慮、無助、沮喪等心理問題，進而產生睡眠障礙[8-9]。良好的術后鎮痛促使患者早期下床活動，利于胃腸道功能恢復，縮短住院時間，增加患者滿意度。

羥考酮于1916年首次從蒂巴因中合成，是阿片μ受體和κ受體激動，可安全有效地用于術后PCIA，以減輕中、大型手術后患者疼痛，其鎮痛效果與嗎啡相似，且不良反應較少[4]。目前國內傳統的給藥方式是給予一個固定劑量的背景輸注，加一個按壓劑量，雖然這種背景輸注可以改善術后鎮痛水平并減少突破性疼痛，但同時也增加了術后鎮痛藥物消耗量和不良呼吸事件的發生率[10]。常規固定背景輸注羥考酮，術后惡心和嘔吐很常見且持續時間較長[11-12]。因此，有必要在改變鎮痛藥的輸注劑量的同時建立輸注方法。多項研究顯示無背景劑量羥考酮PCIA也可以滿足患者術后鎮痛效果，并可以有較少的累積鎮痛藥物消耗，但同時可能在術后早期不能得到最佳的鎮痛效果[13-14]。有研究顯示按時間順序遞減的連續輸注可提供足夠的鎮痛作用而不會增加不良反應[15]。我們的初步研究發現，未使用鎮痛泵的疼痛程度在肝癌切除術后12 h左右最高，而在術后24 h后明顯減輕，這一結果與龔清安等[16]在直腸癌術后疼痛程度的研究結果相一致，考慮到這些變化，在這項研究中，我們使用每12小時定時遞減背景輸注率的遞減輸注方法，以此希望減少不良反應，同時保持鎮痛效果。因此，我們設計比較三種不同背景輸注方式輸注羥考酮，以找到肝癌術后羥考酮的最佳輸注方式。

本研究顯示，3組均未采取補救鎮痛措施，說明羥考酮在三種不同背景輸注方式下均可有效用于肝癌患者的術后鎮痛。其中恒速組和遞減組起到的鎮痛作用相似，但恒速組消耗了更高劑量的羥考酮。雖然術后48 h內無背景組羥考酮使用量最少，但也獲得了較高的疼痛程度(術后2 h無論休息或活動，無背景組NRS評分均高于恒速組和遞減組，在術后48 h無背景組患者的動態NRS評分高于恒速組和遞減組)，同時無背景組患者第1天睡眠打攪次數高于恒速組和遞減組，可能和患者需要獨立控制鎮痛泵的輸注和術后早期獲得了較高的鎮痛評分有關。這些結果表明，在肝癌患者的術后鎮痛中，綜合考慮患者的鎮痛舒適度及羥考酮累積消耗量，與常規的恒速背景輸注和無背景輸注模式相比，遞減法背景輸注模式提供了術后48 h較好的鎮痛效果和較少劑量的羥考酮。

多項研究顯示術后阿片類藥物的使用量與術后惡心嘔吐的發生率正相關[10-12,17]，本研究發現術后48 h恒速組惡心嘔吐的發生率高于其他2組，這可能意味著恒速組中羥考酮的使用劑量較大從而惡心和嘔吐的發生率更高。但3組在組間比較差異中無統計學意義，可能是由于肝癌發病率男性明顯高于女性，本次病例收集明顯男性高于女性，而惡心和嘔吐作為阿片類藥物的常見不良反應，是以女性較為常見[4]，故差異無統計學意義可能和樣本量較小有關。

綜上所述，本研究羥考酮劑量在不同輸注方式下均可有效用于肝癌患者的術后鎮痛，而使用遞減法背景輸注羥考酮既能保證患者的鎮痛效果，還能減少藥物用量和不良反應，可作為術后鎮痛的優先選擇。