功能MRI聯合臨床預后因素預測同步放化療治療宮頸鱗癌療效

楊 蔚，楊 妍，何劍莉，田海萍，丁偉偉，馮少彤

(1.寧夏醫科大學總醫院腫瘤醫院放射科，3.放療科，寧夏 銀川 750004；2.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四二醫院信息科，寧夏 銀川 750004；4.寧夏醫科大學總醫院病理科，寧夏 銀川 750004)

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，占發展中國家女性癌癥相關死亡的第2位[1]。對于失去手術機會的晚期宮頸癌患者，放射治療及化學治療是主要治療手段，而首次治療一旦失敗，補救性治療往往效果有限[2]。雖然腫塊大小、病理類型、臨床分期、淋巴結轉移等已作為臨床預后因素指導宮頸癌治療，但對于病情相似患者，治療結果仍有不同[3]。早期準確預測治療效果至關重要。MRI功能成像技術DWI對病變敏感，可比常規MRI更早發現病變的變化[4]。ADC可提供與細胞構成等相關重要信息[5]。動態增強MRI(dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI)可反映腫瘤灌注和氧合狀態[6]，是評價腫瘤血供最常用的方法。本研究探討DWI及DCE-MRI聯合臨床預后因素(clinical prognostic factor， CPF)預測宮頸鱗癌同步放化療(concurrent chemoradiotherapy, CCRT)效果的效能，旨在為個性化治療宮頸癌提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年12月—2018年1月59例于寧夏醫科大學總醫院腫瘤醫院接受CCRT的宮頸鱗癌患者，年齡31～75歲，中位年齡48歲；根據國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)分期方法， 3例Ⅰ期，35例Ⅱ期，18例Ⅲ期，3例Ⅳ期。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa excite HD 3.0T MR診斷儀，對所有患者于CCRT治療前和治療后3個月行盆腔MR檢查。DWI采用單次激發平面回波成像序列行橫斷位掃描，b值為1 000 s/mm2。DCE-MRI采用三維容積超快速多期動態T1W序列，以速率 2 ml/s注射對比劑Gd-DTPA 0.2 mmol/kg體質量后，于0、30、60、90、120、150、180 s重復掃描，共采集7期圖像。

1.3 圖像分析 將原始數據導入GE ADW 4.4后處理工作站，獲得ADC圖像。由2名分別具有9年及19年腹部影像學診斷經驗的主治醫師及主任醫師根據治療前DWI包括腫瘤實體部分的所有連續層面圖像，避開腫瘤囊變、壞死或出血等區域，于對應ADC圖上手動勾畫腫瘤邊緣為ROI，得到各層面ADC值，以其均值為腫瘤的ADC值；于DCE-MRI最大實體部分的腫瘤層面圖像上，分別于低和高強化區域手動勾畫2個大小約40～50 mm2的圓形或橢圓形ROI(圖1),軟件自動生成時間-信號強度曲線(time-signal intensity curve, TIC)，計算最大上升斜率(maximum slope of increase, MSI)、信號增強率(signal enhancement ratio, SER)和最大下降斜率(maximum slope of decrease, MSD)。MSI=(SImax-SIpre)/SIpre；SER=(SImax-SIpre)/(SIlast-SIpre)；MSD=(SImax-SIlast)/SImax,其中SIpre為腫塊平掃信號強度，SImax為腫塊增強掃描中最大信號強度，SIlast為腫塊增強掃描結束后的信號強度[7]。

1.4 治療前CPF 臨床預后因素包括腫塊大小、FIGO分期及盆腔和腹主動脈旁淋巴結是否轉移。以淋巴結短徑≥1 cm為陽性淋巴結。以腫塊最大徑線≥4 cm，或FIGO分期Ⅲ～Ⅳ，或淋巴結陽性為CPF不利；同時具備腫塊最大徑線<4 cm、FIGO分期Ⅰ～Ⅱ和淋巴結陰性3個條件為CPF有利。

1.5 治療效果評價 根據治療效果將所有患者分為無腫瘤殘余組和腫瘤殘余組。無腫瘤殘余定義：完成治療后隨診3個月，同時具備：①T2WI未發現腫瘤，且治療前腫瘤相應區域DWI未見高信號、DCE-MRI未見異常強化；②婦科檢查宮頸狀態良好，未見糜爛充血及腫塊；③宮頸刮片脫落細胞學檢查未見惡性細胞；④血清腫瘤標志物檢測陰性。腫瘤殘余定義：完成治療后隨診3個月，T2WI可見殘余腫瘤，治療前DWI及DCE-MRI于腫瘤相應區域可見高信號及異常強化；結合以下三項進行綜合評判：①婦科檢查宮頸糜爛充血或可見腫塊；②宮頸刮片脫落細胞學檢查可見惡性細胞；③血清腫瘤標志物檢測陽性。

1.6 統計學分析 采用SPSS 17.0統計分析軟件。以±s表示計量資料，以百分比表示計數資料。采用Pearson卡方檢驗比較2組間FIGO分期及淋巴結轉移差異，獨立樣本t檢驗分析2組間腫塊大小以及MRI結果差異。繪制差異有統計學意義MRI參數的ROC曲線，并計算其AUC，評估診斷效能，分析MRI參數及CPF預測宮頸鱗癌治療后腫瘤殘余的概率。采用單因素和多因素Logistic回歸分析宮頸鱗癌CCRT的預后因素。P<0.05為差異有統計學意義，P<0.01為差異有顯著統計學意義。

圖1 患者女，49歲，宮頸低分化鱗狀細胞癌ⅣA期，同步放化療結束后腫瘤殘余，治療前盆腔MRI A.軸位T1WI示腫塊呈不規則等低信號(箭)； B.矢狀位T2WI示腫塊呈不規則等高信號(箭)，與膀胱后壁關系密切； C.矢狀位增強T1WI示腫塊不均勻強化(短箭為低強化區，長箭為高強化區)； D.軸位DWI圖像示腫塊明顯高信號(箭)； E.矢狀位動態增強T1WI示宮頸癌強化信號不均勻，分別于高強化區及低強化區勾畫ROI； F.相應TIC示低強化區血供差，存在缺血缺氧

2 結果

對所有患者均完成CCRT及相應檢查。59例中，19例存在腫瘤殘余，40例無殘余。腫瘤殘余組治療前腫瘤低強化區域的MSI(MSIL)和SER(SERL)低于無腫瘤殘余組(P均<0.01)，而ADC值、患者FIGO分期和淋巴結轉移例數均高于無腫瘤殘余組(P均<0.05)；2組間治療前腫塊大小、高強化區域MSI(MSIH)、SER(SERH)、MSD(MSDH)及低強化區域MSD(MSDL)差異均無統計學意義(表1、2)。

繪制治療前MSIL、SERL和ADC值評價CCRT效果的ROC曲線見圖2。治療前MSIL評價宮頸癌CCRT效果的診斷效能高于SERL。治療前MSIL聯合ADC值預測宮頸癌CCRT后腫瘤殘余的診斷效能高于單一MRI參數；MRI聯合CPF多參數的診斷效能最高(表3)?；颊咧委熐癆DC值和MSIL均不滿足閾值時，治療后腫瘤殘余概率為100%(14/14)；如2個參數均滿足閾值，治療后腫瘤殘余概率僅為3%(1/32)；僅1個參數不滿足閾值時，治療后腫瘤殘余概率為30.77%(4/13)?；颊咧委熐癆DC值和MSIL均不滿足閾值及CPF不利時，治療后腫瘤殘余概率100%(14/14)；而如治療前ADC值和MSIL均滿足閾值及CPF有利，治療后腫瘤殘余概率為0(0/7)；若治療前ADC值和MSIL均滿足閾值而CPF不利，治療后腫瘤殘余機率為4.00%(1/25)。當患者CPF有利而治療前僅ADC值和MSIL之一滿足閾值時，治療后腫瘤殘余概率100%(1/1)；CPF不利而治療前僅ADC值和MSIL之一滿足閾值時，治療后腫瘤殘余概率為25.00%(3/12)。

圖2 治療前腫瘤MSIL、SERL和ADC值的ROC曲線

表1 2組間治療前臨床預后因素比較

表2 2組間治療前腫瘤區域MRI結果比較(±s)

表2 2組間治療前腫瘤區域MRI結果比較(±s)

組別MSIHSERHMSDHMSILSERLMSDLADC(×10-3 mm2/s)腫瘤殘余組(n=19)1.87±0.561.24±0.890.13±0.030.46±0.240.80±0.260.10±0.071.08±0.24無腫瘤殘余組(n=40)1.91±0.241.27±0.430.12±0.061.32±0.821.04±0.270.08±0.080.83±0.10t值1.141.080.496.243.181.296.00P值>0.05>0.05>0.05<0.01<0.01>0.05<0.01

表3 MRI和CPF參數單獨及聯合預測宮頸鱗癌治療后腫瘤殘余的效能

MRI參數和CPF單因素及多因素Logistic分析宮頸癌治療后腫瘤殘余危險因素結果(表4)顯示，治療前MSIL和ADC值是宮頸癌治療后腫瘤殘余的獨立預測因素。

表4 MRI參數和CPF的單因素及多因素Logistic分析宮頸癌治療后腫瘤殘余的危險因素

3 討論

MR功能成像技術迅速發展，有望成為潛在的影像生物學標記物，在臨床診斷中發揮重要作用。

本研究結果顯示，CCRT后腫瘤殘余組患者治療前ADC值高于無腫瘤殘余組，與既往研究[8]一致。文獻[9]指出，ADC值增高是腫瘤壞死的標志。腫瘤增殖過程中缺血、缺氧及內部壞死使水分子運動增強，致ADC值升高。射線殺傷腫瘤細胞DNA主要依靠氫氧自由基，后者是射線于有氧狀態下照射腫瘤時產生。腫瘤缺氧時，氫氧自由基生成減少，射線的殺傷力減弱，導致放射治療抵抗。

本研究中2組間治療前宮頸癌高強化區MSI和SER差異無統計學意義，而低強化區的MSI和SER是預測腫瘤殘余的重要參數，與既往研究[10]相符。既往研究[11]通過對比宮頸癌MRI動態增強表現與組織病理，發現腫瘤具有異質性，強化明顯區域血供豐富，微循環灌注好，含氧量多；而弱強化的區域灌注差，毛細血管相對較少，缺血缺氧，對放射治療產生抵抗；且腫瘤體積大而強化明顯的宮頸癌患者5年生存率(55%)顯著低于腫瘤體積小而強化程度低者(92%)[12]。MAYR等[13]證實腫瘤低強化區域對治療效果具有關鍵性的制約作用，根據低強化區域比高強化區域更能準確預測異質性腫瘤對于治療的反應。

腫瘤內異常豐富而不成熟的微血管在TIC中顯示出更高的信號強度和更快的信號變化。MSI是TIC上升最陡峭段的斜率，代表微循環血液流入的速度，是反映血流量的直接指標；SER主要反映微循環血容量；MSD是TIC下降最為陡峭一段的斜率，代表微循環血液流出的速度，與血管壁通透性相關。本研究中無腫瘤殘余組MSIL和SERL均高于殘余組，提示腫瘤血供豐富、含氧量多時對放射治療敏感，預后較好，與既往研究[14]結果一致。

本研究中MRI參數的預測效能優于CPF，在預測CCRT治療宮頸鱗癌效果中發揮主導作用，而CPF是其重要補充；二者聯合可進一步提高MR功能成像的預測能力，為個體化治療宮頸鱗癌患者提供有價值的信息。早期預測結果顯示CCRT失敗風險高時，可采用更積極的治療，如增加放射劑量、使用增敏劑，甚至改變治療方案，以避免治療不充分；②對低風險患者，可降低放射劑量，盡可能保護周圍組織器官功能，降低放射及化學治療毒性和醫療成本。

綜上所述，治療前MSIL和ADC值是宮頸鱗癌CCRT后腫瘤殘余的獨立預后因素；功能MRI多參數聯合CPF可提高預測宮頸鱗癌CCRT療效的效能，為個性化治療宮頸癌提供依據。本研究中無腫瘤殘余組未經病理學檢查證實，有待進一步完善。