原發性肝癌術后輔助經導管動脈栓塞術的研究進展

黎經何 史政榮

[摘要] 經導管動脈栓塞術（TACE）作為肝癌完整切除術后重要的輔助治療手段，其作用已逐漸得到臨床醫師的重視。目前的研究認為肝癌切除術后復發與潛在微小病灶未能發現有關。由于肝癌組織的血液供應主要來源于肝動脈，因此術后輔助TACE可導致栓塞區域的腫瘤組織缺血和壞死，有利于消除小的殘留癌灶，理論上可以減少復發和延長生存期。但實際臨床療效和應用范圍仍然是目前探索及研究的焦點。本文就TACE的應用時機、適用人群、運用模式、療效檢測方面研究進展進行闡述。

[關鍵詞] 原發性肝癌;經導管動脈栓塞術;輔助治療

[中圖分類號] R6? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）01（c）-0034-04

Research progress on adjuvant transcatheter arterial chemoembolization in postoperative hepatocellular carcinoma

LI Jinghe? ?SHI Zhengrong

Liver Transplantation Center， Department of Hepatobiliary Surgery， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing? ?400016， China

[Abstract] Transcatheter arterial chemoembolization （TACE） has become an important adjuvant therapy in postoperat -ive hepatocellular carcinoma， and the effect of TACE has gradually gained the attention of clinicians. The current study suggests that recurrence after hepatocellular carcinoma resection is related to the failure to detect potential microscopic lesions in time. Since the blood supply to liver cancer tissue is mainly derived from the hepatic artery， the adjuvant use of TACE can lead to tumor tissue ischemia and necrosis in the embolization area， which can help eliminate small residual cancer， and theoretically can reduce recurrence and prolong survival. However， the actual clinical efficacy and scope of application are still the focus of current explore and research. In this paper， the application opportunity， the applicable population， the application mode and the research progress of efficacy detection of TACE are described.

[Key words] Hepatocellular carcinoma; Transcatheter arterial chemoembolization; Adjuvant therapy

原發性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，超過50%的新發病例發生在中國，已成為中國公共醫療系統的緊急醫療負擔[1]，其中90%以上為肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。目前對于HCC提倡根治性肝切除，但術后5年內無瘤存活率低于30.5%[2]。鑒于其高復發率，有人提出治療性肝切除后，予以不同的治療藥物和方法作為術后輔助治療，包括干擾素，口服化療藥物等[3-4]。然而，研究顯示大部分治療并未降低復發風險且耐受性差，最重要的是，這些治療與顯著的生存獲益無關[5]，因此治療方法仍然缺乏標準化。在臨床實踐中，經導管動脈栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）被認為是一種可靠方式來減少肝切除后復發。但是目前對于肝癌切除術后TACE的處理效率尚有爭議，對于存在高危或低危因素患者，術后TACE的適當時間尚未達成共識。

1 應用時機

原發性肝癌常常侵犯門靜脈，首次診斷時門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）發生率達10%～40%。腫瘤直徑>5 cm的肝癌，術后提示PVTT達30%～50%，導致肝內轉移，是術后復發最常見的原因[6]。有學者提出可在術前運用TACE減輕患者的腫瘤負荷，提高生存率。但一項單中心大樣本研究分析了656例首診HCC患者，提示直接肝切除后1、3、5年總體生存率分別為83.7%、68.9%和57.5%，聯合術前TACE總體生存率分別為80.9%、65.0%和54.1%。直接切除組1、3、5年無瘤生存率分別為79.5%、61.7%和49.6%，聯合組分別為76.0%、55.7%和43.7%，兩組總生存率和無瘤生存率比較差異無統計學意義[7]。相反，對于術前TACE治療的患者，手術時間及手術風險較直接進行肝切除的患者明顯增加，這與TACE術后所導致的炎癥、肝外粘連或動脈血栓所致的解剖困難有關[8]。同時，即使肝癌復發患者，在可切除的情況下，也不推薦術前進行TACE，因為術前TACE可延長手術時間并增加術中失血量而不提高生存率[9]。因此，無論是可切除的原發性HCC的患者，還是可切除復發的肝癌患者，目前的研究均未表明其術前TACE對HCC患者有益。

更多的證據支持術后TACE可提高生存患者的預后。一項回顧性研究表明，術后聯合TACE的中位無瘤生存時間為52.0個月，顯著長于單純手術組的11.1個月;TACE組中位總生存時間 90.7個月，也明顯長于單純手術組的54.4個月，差異有統計學意義[10]。此與TACE有效滅活、抑制術后肝內殘留腫瘤增殖有關。Ye等[11]分析了519例接受術后輔助TACE患者的臨床資料，結果顯示聯合TACE相比直接肝切除可有效提高1年內生存率，但也強調并非所有患者都能從術后TACE中受益。進一步的研究提示，術后TACE對具有微血管浸潤程度（microvascular infiltration，MVI）超出米蘭標準（單個腫瘤直徑≤5 cm;多發腫瘤<3個，最大直徑 ≤3 cm）的患者有益，但不適用于米蘭標準范圍內的患者[12]。

2 適用人群

TACE推薦用于中期HCC患者的術后輔助治療。多項大樣本研究顯示，對于低風險患者，即腫瘤≤5 cm，病理分級Edmondson Ⅰ/Ⅱ級，無MVI患者，術后TACE并不會增加術后的無瘤生存率或總生存率，反而增加進行性肝萎縮、肝功能不全和肝功能損害的風險;對于腫瘤>5 cm，病理分級Edmondson Ⅲ/Ⅳ級，MVI1或MVI2患者，術后接受2或3次TACE的患者與未接受TACE或1次TACE的患者比較，顯示出更好的無瘤生存率及總生存率[13-15];對于多發性病灶肝癌患者，目前主張術后病理診斷應更加注重MVI的判斷;對于MVI陽性患者，術后TACE是一種安全且必要的干預措施，可減少術后復發和延長生存期;對于沒有MVI的患者，術后TACE是不必要的。換句話說，術后TACE可有效預防MVI陽性而非MVI陰性型肝癌的復發[16]。對于具有合并門靜脈癌栓的肝癌患者，術后輔助TACE的療效與門靜脈癌栓的侵犯范圍有關，在遠端型HVTT（pHVTT）和主干型HVTT（mHVTT）患者中，術后TACE可使患者的無瘤生存率及總生存率提高。然而，當HVTT延伸至下腔靜脈（IVCTT）時，研究證實術后TACE對患者沒有生存益處[17]。

3 運用模式

3.1 cTACE與DEB-TACE治療

常規TACE（cTACE）和藥物洗脫珠TACE（DEB-TACE）的臨床功效對比仍然是值得爭論的一個問題。Kloeckner等[18]比較了250例cTACE 與DEB-TACE治療的HCC患者的總生存期。兩種治療方式比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。但與cTACE患者比較，DEB-TACE患者的治療時間較短（P = 0.01）。因此DEB-TACE被認為是一種更具吸引力的治療選擇，它的優勢在于只需較少的治療時間即可達到相似的生存結果。Liu等[19]的5年回顧性研究表明，與cTACE比較，DEB-TACE可以降低TACE術后綜合征的發生率及嚴重程度;在5年的隨訪時間中，雖然腫瘤復發率兩種治療方式比較差異無統計學意義，但cTACE的死亡率明顯高于DEB-TACE，且差異有統計學意義。因此，無論是基于其更短的治療時間，還是短期內更大的生存受益，目前的研究結果更偏向DEB-TACE用于治療術后HCC。

3.2 TACE與抗病毒治療

在中國，近90%的HCC患者與慢性乙型肝炎有關[20]。術后輔助TACE患者可發生乙型肝炎病毒（HBV）再激活，發生率約為20.6%[21]，影響術后肝功能，甚至出現爆發性肝衰竭，故術后應加強對乙肝病毒的控制。Zhu等[22]提出對于伴慢性乙型病毒性肝炎患者，術后兩周開始TACE聯合服用拉米夫定或恩替卡韋治療，比直接肝切除，單獨TACE患者能得到更好的生存預后。TACE是根治性肝切除術后HCC患者的合適療法，當與抗病毒治療相結合時，這種治療可以進一步延長復發時間。在聯合抗病毒治療中，與HBV-DNA水平低（<20 000 U/mL）的患者比較，具有高HBV-DNA水平的患者總是可以實現HBV DNA負荷的更大幅度降低[23]。因此，HBV-DNA水平低的患者可能無法從抗病毒治療中獲益，故推薦術后對HBV-DNA進行檢測，對于高拷貝量患者進行積極治療。

3.3 TACE與靶向治療

靶向藥物以往被推薦用于不可切除的晚期肝癌患者，有顯著改善肝癌患者生存預后的作用。但近期的研究表明，術后應用靶向藥物也可有效預防肝癌復發。Jiang等[24]的研究顯示，術后30 d內予以索拉菲尼治療的患者比僅行手術治療的患者無瘤生存率提高7個月，其治療過程是安全可靠的。索拉菲尼對于TACE具有促進碘油沉積的作用，而碘油的沉積與腫瘤組織的壞死有關。對于無法進行手術切除的患者，王春艷等[25]的研究顯示，聯合TACE+索拉非尼與單用TACE的患者比較，疾病控制率提高11%，1年生存率提高22.7%，具有明顯的生存優勢。對于可切除的肝癌術后患者，在術后TACE聯合靶向藥物治療的報道少見，一方面由于聯合治療患者負擔費用大幅增加，另一方面在于TACE聯合靶向藥物是否能提高生存預后尚無相關研究證實，聯合可能增加毒副作用使患者不能耐受。所以，對于肝癌術后患者，目前仍是以單用TACE為主。

4 療效檢測

AFP作為重要的腫瘤標志物，其預測腫瘤復發的重要作用多個領域得到證實[26]。沈迪等[27]提出可以對比TACE前后的AFP值來鑒定療效。研究發現，AFP增加組在TACE后存活率最低，而AFP減少組在TACE后存活率最高，而AFP正常組具有中等存活率。故推薦AFP作為術后TACE治療效果的重要指標。吲哚菁綠（ICG）是一種合成染料。在最新的研究中，ICG可以作為預測術后TACE療效的重要工具[28]。對于TACE術后并發肝衰竭，ICG預測具有低靈敏度（64.7%）、低特異性（61.9%）、高陰性預測值（82%）的特點，大多數ICG值高于9.25%的患者不會發生TACE后肝衰竭等副作用。其他因素，如單核細胞/粒細胞/淋巴細胞比率（MGLR）、去γ-羧基凝血酶原濃度、超聲造影等均有研究提示，對TACE治療效果有重要檢測作用[29-30]。

5 總結

隨著外科手術技術的進步，肝切除仍然是最有效的治療策略。然而，術后高復發率仍然是一個需要解決的難題。血管浸潤導致腫瘤殘余和肝內轉移，在術前成像或術中觀察不易發現，從而引起肝實質中的微轉移，這種轉移在MVI1與MVI2的患者中常見。研究證實，術后TACE有效用于抑制隱形微轉移病灶的進展和預防復發。

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（收稿日期：2019-09-03? 本文編輯：劉永巧）

[基金項目] 重慶市衛生計生委醫學科研計劃中青年高端人才計劃項目（2019GDRC002）。

[作者簡介] 黎經何（1994.1-），男，碩士，研究方向：肝癌術后輔助治療。

[通訊作者] 史政榮（1976.8-），男，博士，副教授，碩士生導師;研究方向：肝移植、肝癌、肝癌術后輔助治療等。