瞬時受體電位通道在下尿路中的表達與功能的相關綜述

任杰 高宏飛

[摘要] 瞬時受體電位超家族中一些通道在下尿路中廣泛表達，如TRPV1、TRPV4、TRPA1、TRPM4和TRPM8通道。這些瞬時受體電位通道參與了下尿路中諸多生理及病理活動，與一些下尿路功能障礙疾病、膀胱癌和前列腺癌的發病機制有關，如TRPV1通道與膀胱過度活動癥，TRPV4、TRPA1和TRPM4通道與逼尿肌過度活動，TRPM4、TRPM8通道與前列腺癌。瞬時受體電位通道可作為這些疾病臨床治療的新靶點，如TRPV1通道激動劑辣椒辣素已用于膀胱過度活動癥的臨床治療中，不過這一目標仍需要后續大量的研究而獲得實現。

[關鍵詞] 下尿路;膀胱過度活動癥;前列腺癌;TRPV1通道;TRPM8通道

[中圖分類號] R69? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）01（c）-0045-04

Review on relationship between the expression and function of transient receptor potential channels in the lower urinary tract

REN Jie1? ?GAO Hongfei2

1.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University， Shanxi Province， Taiyuan? ?030001， China; 2.Department of Urinary Surgery， the First Hospital of Shanxi Medical University， Shanxi Province， Taiyuan? ?030001， China

[Abstract] Some channels in the transient receptor potential superfamily are widely expressed in the lower urinary tract， such as TRPV1， TRPV4， TRPA1， TRPM4 and TRPM8 channels. These transient receptor potential channels participate in many physiological and pathological activities in the lower urinary tract. It is related to the pathogenesis of lower urinary tract dysfunction， bladder cancer and prostate cancer. For example， TRPV1 channel and overactivity of bladder， TRPV4， TRPA1 and TRPM4 channel with overactivity of detrusor， TRPM4 channel and TRPM8 channel with prostate cancer. Transient receptor potential channel can be used as a new target for clinical treatment of these diseases. For example， the TRPV1 channel agonist capsaicin has been used in the clinical treatment of overactive bladder， but this goal still needs to be achieved through follow-up studies.

[Key words] Lower urinary tract; Overactive bladder; Prostate cancer; TRPV1 channel; TRPM8 channel

瞬時受體電位（transient receptor potential，TRP）超家族包括多種陽離子通道，如經典（canonical，C）、香草素（vanilloid，V）、褪黑素（melastatin，M）、錨蛋白（ankyrin，A）、多囊蛋白（polycystin，P）和黏蛋白（mucoliptin，ML）6個亞家族，它們參與了包括正常生理及病理狀態下的諸多細胞活動[1]。TRP超家族中的一些通道在下尿路中表達，如TRPV1、TRPV4、TRPA1、TRPM4和TRPM8通道，發揮諸多生理及病理功能。

1 TRPV1通道

1.1 TRPV1通道在下尿路中的表達

TRPV1是一種非選擇性陽離子通道，具有高Ca2+滲透性，在人的下尿路組織中廣泛表達，包括尿路上皮、上皮神經叢、逼尿肌平滑肌、間質細胞和傳入神經元。而TRPV1是否在背根神經節（dorsal root ganglia，DRG）中的膀胱感覺神經元中表達仍有爭議[2]。

1.2 TRPV1通道在下尿路中的功能

TRPV1通道參與排尿反射中神經元興奮性的調節。Daly等[3]通過記錄膀胱神經元活動發現，與正常小鼠比較，TRPV1基因敲除（TRPV1-/-）小鼠膀胱的低閾值神經元反應減弱而高閾值神經元敏感性沒有變化，提示TRPV1對維持低閾值膀胱神經元纖維的興奮性十分重要。另外，TRPV1-/-小鼠膀胱非排尿性收縮的頻率與正常小鼠相比顯著增加，而其排尿性收縮無明顯差別。

TRPV1通道在神經源性逼尿肌過度活動（neurogenic detrusor overactivity，NDO）發病機制中發揮作用。研究顯示[4]，與對照組比較，NDO患者的尿路上皮和尿路上層組織中TRPV1免疫反應性增加，而用樹脂毒素（resiniferatoxin，RTX）對NDO患者膀胱灌注后其TRPV1免疫反應性顯著降低。膀胱過度活動癥（overactive bladder，OAB）在尿動力學上表現為逼尿肌過度活動（detrusor overactivity，DO）。Zhang等[5]發現OAB患者的TRPV1表達顯著高于健康對照組。Liu等[6]調查了由于感覺不適（感覺緊迫性）而在膀胱充盈早期便有膀胱充盈感（尿頻的重要原因）的OAB患者，發現此類患者膀胱三角區黏膜中TRPV1 mRNA表達增加，且與首次出現膀胱充盈感時的膀胱容積成反比。而患有特發性逼尿肌過度活動（idiopathic DO，IDO）的患者TRPV1表達水平沒有變化。

TRPV1通道參與膀胱感覺的傳入為治療OAB提供了重要靶點[7]。TRPV1激動劑辣椒辣素（capsaicin）是第一種用于治療OAB的類香草素化學物質，用于膀胱灌注以降低膀胱感覺傳入，對嚴重的膀胱感覺過敏者可試用。辣椒辣素用于OAB治療是有效的，但由于其臨床副作用多且較為嚴重，如超過50%的患者膀胱灌注辣椒辣素后出現盆腔疼痛、尿失禁加重、尿路感染及血尿等不良反應，學者[8]建議使用辣椒辣素類似物RTX代替辣椒辣素治療特別是與NDO相關的頑固性下尿路疾病。

2 TRPV4通道

2.1 TRPV4通道在下尿路中的表達

TRPV4是一種廣泛表達的多型門控離子通道，可被高溫、機械刺激和花生四烯酸代謝物激活[9]，被激活后細胞內Ca2+濃度顯著增加。在大鼠和小鼠尿路上皮和逼尿肌細胞中表達[10]，是膀胱擴張的重要尿路上皮機械傳感器。

2.2 TRPV4通道在下尿路中的功能

Isogai等[11]使用TRPV4激動劑GSK1016790A將豚鼠膀胱逼尿肌和肌層黏膜持續收縮，而其自發性階段性收縮消失。加入大電導Ca2+激活的K+（BKCa）通道阻滯劑Iberiotoxin后，這兩種組織的自發性收縮恢復，這顯示通過TRPV4激活BKCa通道而產生的Ca2+流入抑制這兩種組織的自發性收縮。Lee等[12]發現在膀胱充盈期間，通過TRPV4激活而增強的Ca2+流入增加了小電導Ca2+激活的K+（SKCa）通道的開放概率，從而抑制了逼尿肌的興奮性。因此，TRPV4介導的Ca2+流入可以激活逼尿肌中BKCa通道和PDGFRα+中SKCa通道，導致膀胱收縮減少和儲存期的延長。

TRPV4通道參與逼尿肌中的機械感覺通路。GSK1016790A激發的TRPV4活化使正常小鼠的離體膀胱收縮;而這種效應在TRPV4-/-小鼠的離體膀胱中不存在，且膀胱肌條自發性收縮的幅度顯著降低。將GSK1016790A直接注入正常小鼠的在體膀胱內可誘導出現DO，但對TRPV4-/-小鼠沒有影響。

除膀胱外，尿道中的TRPV4通道可能能夠檢測到尿道中的尿流，從而激活尿道到膀胱的反射，促進膀胱排空。然而目前尿道-膀胱反射的機制仍不清晰。

3 TRPA1通道

3.1 TRPA1通道在下尿路中的表達

TRPA1僅存在于哺乳動物體內[13]，作為感應細胞內或細胞外不同物理和化學刺激的多模式傳感器。在人類尿道、膀胱逼尿肌中C-纖維傳入神經和尿路上皮細胞中發現了TRPA1通道的表達。由疼痛或潛在傷害刺激而產生的TRPA1激活劑包括烯丙基異硫氰酸酯（allylisothiocyanate，AI）、肉桂醛（cinnamonaldehyde，CA）、硫化氫（hydrogen sulfide，H2S）、薄荷醇（menthol）和福爾馬林等[14]。

3.2 TRPA1通道在下尿路中的功能

TRPA1通道在膀胱的感覺轉導機制中起重要作用。Streng等[15]用膀胱鏡對無麻醉的小鼠進行膀胱內給藥，藥物為TRPA1激動劑如硫化氫鈉（NaHS，H2S供體）、AI和CA，之后進行尿動力檢查。結果如下：與對照組比較，加入AI出現了小鼠排尿頻率增加并排尿量減少等DO表現。在用硫酸魚精蛋白破壞尿路上皮屏障后，加入CA和NaHS也在尿動力學參數方面產生了類似AI的變化。膀胱內TRPA1激活劑誘發小鼠DO，加上TRPA1在神經元中的定位顯示TRPA1通道在膀胱的感覺轉導機制中發揮作用。

TRPA1通道可能參與尿道平滑肌的張力調節，其確切機制尚不清晰。研究顯示[16]TRPA1激活劑對人類尿道條帶沒有收縮作用，但用去氧腎上腺素收縮尿道條帶后，加入AI、CA和NaHS引起尿道條帶松弛。

4 TRPM4通道

4.1 TRPM4通道在下尿路中的表達

TRPM4是由細胞內Ca2+增加激活的單價陽離子通道，其相對離子選擇性為Na+≈K+>Cs+>Li+，對Ca2+完全不可滲透[17]。它在不同物種的不同組織器官中廣泛表達，包括人膀胱尿路上皮、逼尿肌和前列腺。

4.2 TRPM4通道在下尿路中的功能

TRPM4通道參與逼尿肌細胞興奮性的調節。Provence等[18]在分離的豚鼠膀胱平滑肌條中加入TRPM4拮抗劑9-菲咯（9-phenanthrol）發現逼尿肌肌條的自發性收縮以及由卡巴膽堿、KCl和神經刺激引起的收縮均減少。膜片鉗實驗顯示9-菲咯減弱瞬時自發內向電流及膜電位的超極化，提示TRPM4在細胞靜息時具有活性：調節逼尿肌細胞興奮性并有助于收縮活動。Kullmann等[19]發現小鼠脊髓橫斷（spinal cord transection，SCT）后其逼尿肌條的自發收縮活動顯著減少，而TRPM4在STC小鼠的尿路上皮和逼尿肌平滑肌中的表達上調。

TRPM4通道參與前列腺癌的發病機制，但其作用尚不完全清楚，可能與其在人體細胞中影響細胞遷移的黏著斑中表達有關。研究顯示[20]TRPM4與末端結合蛋白作用后降低了TRPM4通道的細胞膜表達，并影響癌細胞TRPM4依賴性黏著斑的去除而促進癌細胞侵襲。最新研究發現[21]，microRNA-150可靶向作用于TRPM4通道從而抑制β-連環蛋白信號通路最終抑制前列腺癌細胞的遷移和侵襲。

5 TRPM8通道

5.1 TRPM8通道在下尿路中的表達

TRPM8是一種非選擇性陽離子通道，具有Ca2+滲透性。TRPM8在外周感覺神經、尿路上皮中表達，此外在正常前列腺中表達水平非常低，而在前列腺癌中表達增加。

5.2 TRPM8通道在下尿路中的功能

TRPM8通道是一種環境低溫傳感器。在健康人類中，低環境溫度引起排尿次數增多，寒冷的天氣可加劇OAB患者的尿頻、尿急癥狀。Uvin等[22]將無害冷刺激應用于小鼠和大鼠皮膚的不同部位，引發其快速膀胱收縮。在TRPM8-/-小鼠和TRPM8拮抗劑AMTB治療的大鼠中，上述膀胱反應減弱，顯示TRPM8的藥理學抑制可用于治療因急性低溫誘發的尿急癥狀。

TRPM8通道參與DO及膀胱疼痛的發病機制。研究顯示[23]膀胱黏膜中TRPM8通道密度與IDO排尿頻率之間存在正相關性，以及膀胱疼痛患者TRPM8通道表達的增加，均提示TRPM8通道與這些疾病的發病機制有關。

TRPM8通道參與前列腺癌的發病機制。已知雄激素與前列腺癌的發展密切相關，Grolez等[24]發現低劑量的雄激素會抑制TRPM8的活性，但會促進黏著斑激酶磷酸化以增加黏著斑形成從而促進前列腺癌細胞的遷移。同時，盡管TRPM8mRNA水平在前列腺癌的早期階段增加，但TRPM8蛋白表達水平并未同比例增加。Asuthkar等[25]發現TRPM8降解在人前列腺癌細胞中得到增強，且TRPM8從細胞膜中去除的發生率與腫瘤的嚴重程度相吻合，提示前列腺癌中增強的TRPM8水解作用可能表現出一種癌細胞的適應機制，降低細胞凋亡的速率。相反，功能性TRPM8通道的恢復會對前列腺癌細胞的生長和增殖產生負面影響，并誘導癌細胞凋亡，綜上所述，TRPM8通道的恢復可能為抗腫瘤防御機制提出了新的治療方向。

6 小結

TRP超家族的幾個成員在下尿路中表達并發揮諸多功能。這些通道有治療多種下尿路功能障礙疾病、膀胱癌、前列腺癌的潛力，如針對TRPV1通道治療OAB，針對TRPV4、TRPA1和TRPM4通道治療DO，針對TRPM4、TRPM8通道治療前列腺癌。然而，將基礎實驗發現轉變為實際臨床應用的速度十分緩慢。到目前為止，除TRPV1激動劑辣椒辣素用于膀胱過度活動癥的臨床治療外，尚無其他針對TRP通道而開發可用于臨床的TRP通道激動劑或拮抗劑。可見在治療下尿路疾病方面，TRP通道具有廣泛前景。

[參考文獻]

[1]? Dhakal S，Lee Y. Transient Receptor Potential Channels and Metabolism [J]. Mol Cells，2019，42（8）：569-578.

[2]? Merrill L，Gonzalez EJ，Girard BM，et al. Receptors，channels，and signalling in the urothelial sensory system in the bladder [J]. Nat Rev Urol，2016，13（4）：193-204.

[3]? Daly D，Rong W，Chess-Williams R，et al. Bladder afferent sensitivity in wild-type and TRPV1 knockout mice [J]. J Physiol，2007，583：663-674.

[4]? Apostolidis A，Popat R，Yiangou Y，et al. Decreased sensory receptors P2X3 and TRPV1 in suburothelial nerve fibers following intradetrusor injections of botulinum toxin for human detrusor overactivity [J]. J Urol，2005，174（3）：977-982.

[5]? Zhang HY，Chu JF，Li P，et al. Expression and diagnosis of transient receptor potential vanilloid1 in urothelium of patients with overactive bladder [J]. J Biol Regul Homeost Agents，2015，29（4）：875-879.

[6]? Liu L，Mansfield KJ，Kristiana I，et al. The molecular basis of urgency：regional difference of vanilloid receptor expression in the human urinary bladder [J]. Neurourol Urodyn，2007，26（3）：433-438.

[7]? Andersson KE. Agents in early development for treatment of bladder dysfunction-promise of drugs acting at TRP channels [J]. Expert Opin Investig Drugs，2019，28（9）：749-755.

[8]? Vecchioli-Scaldazza C，Morosetti C，Maruccia S，et al. A randomized，multicenter，controlled study，comparing efficacy and safety of a new complementary and alternative medicine （CAM） versus Solifenacin Succinate in women with overactive bladder syndrome [J]. Arch Ital Urol Androl，2017，89（4）：296-300.

[9]? Darby WG，Grace MS，Baratchi S，et al. Modulation of TRPV4 by diverse mechanisms [J]. Int J Biochem Cell Biol，2016，78：217-228.

[10]? Janssen DA，Hoenderop JG，Heesakkers JP，et al. TRPV4 mediates afferent pathways in the urinary bladder. A spinal c-fos study showing TRPV1 related adaptations in the TRPV4 knockout mouse [J]. Pflugers Arch，2016，468（10）：1741-1749.

[11]? Isogai A，Lee K，Mitsui R，et al. Functional coupling of TRPV4 channels and BK channels in regulating spontaneous contractions? of the guinea pig urinary bladder [J]. Pflugers Arch，2016，468（9）：1573-1585.

[12]? Lee H，Koh BH，Peri LE，et al. Premature contractions of the bladder are suppressed by interactions between TRPV4 and SK3 channels in murine detrusor PDGFRα+ cells [J]. Sci Rep，2017，7（1）：12245.

[13]? Meents JE，Ciotu CI，Fischer MJM. TRPA1：a molecular view [J]. J Neurophysiol，2019，121（2）：427-443.

[14]? Nicholas S，Yuan SY，Brookes SJ，et al. Hydrogen peroxide preferentially activates capsaicin-sensitive high threshold afferents via TRPA1 channels in the guinea pig bladder [J]. Br J Pharmacol，2017，174（2）：126-138.

[15]? Streng T，Axelsson HE，Hedlund P，et al. Distribution and function of the hydrogen sulfide-sensitive TRPA1 ion channel in rat urinary bladder [J]. Eur Urol，2008，53（2）：391-399.

[16]? Weinhold P，Gratzke C，Streng T，et al. TRPA1 receptor induced relaxation of the human urethra involves TRPV1 and cannabinoid receptor mediated signals，and cyclooxygenase activation [J]. J Urol，2010，183（5）：2070-2076.

[17]? Keckeis S，Wernecke L，Salchow DJ. Activation of a Ca2+-dependent cation conductance with properties of TRPM2 by reactive oxygen species in lens epithelial cells [J]. Exp Eye Res，2017，161：61-70.

[18]? Provence A，Rovner ES，Petkov GV. Regulation of transient receptor potential melastatin 4 channel by sarcoplasmic reticulum inositol trisphosphate receptors：Role in human detrusor smooth muscle function [J]. Channels （Austin），2017，11（5）：459-466.

[19]? Kullmann FA，Beckel JM，McDonnell B，et al. Involvement of TRPM4 in detrusor overactivity following spinal cord transection in mice [J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2018，391（11）：1191-1202.

[20]? Blanco C，Morales D，Mogollones I，et al. EB1- and EB2-dependent anterograde trafficking of TRPM4 regulates focal adhesion turnover and cell invasion [J]. FASEB J，2019，33（8）：9434-9452.

[21]? Hong X，Yu JJ. MicroRNA-150 suppresses epithelial-mesenchymal transition，invasion，and metastasis in prostate cancer through the TRPM4-mediated β-catenin signaling pathway [J]. Am J Physiol Cell Physiol，2019，316（4）：C463-C480.

[22]? Uvin P，Franken J，Pinto S，et al. Essential role of transient receptor potential M8 （TRPM8） in a model of acute cold-induced urinary urgency [J]. Eur Urol，2015，68（4）：655-661.

[23]? Gardiner JC，Kirkup AJ，Curry J，et al. The role of TRPM8 in the Guinea-pig bladder-cooling reflex investigated using a novel TRPM8 antagonist [J]. Eur J Pharmacol，2014，740：398-409.

[24]? Grolez GP，Gordiendko DV，Clarisse M，et al. TRPM8-androgen receptor association within lipid rafts promotes prostate cancer cell migration [J]. Cell Death Dis，2019，10（9）：652.

[25]? Asuthkar S，Demirkhanyan L，Mueting SR，et al. High-throughput proteome analysis reveals targeted TRPM8 degradation in prostate cancer [J]. Oncotarget，2017，8（8）：12 877-12 890.

（收稿日期：2019-10-09? 本文編輯：封? ?華）

[基金項目] 山西省留學回國人員科技活動擇優資助項目（晉人社廳函[2017]397號）。

[作者簡介] 任杰（1995.3-），男，山西醫科大學第一臨床醫學院2017級泌尿外科專業在讀碩士研究生;研究方向：尿動力學。

[通訊作者] 高宏飛（1975.6-），男，博士，副教授，副主任醫師;研究方向：尿動力學。