中性粒細胞/淋巴細胞比值在細菌性肺炎中的應用進展

盧水煥 劉學員 朱中權

[摘要] 中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）已成為公認的全身炎性反應的有效指標之一。越來越多的證據顯示NLR是一個簡便實用的檢測指標，可以準確診斷細菌性肺炎及評估患者的病情嚴重程度和預后，對于區分不同致病菌也有一定價值，尤其對于基層醫院具有普及的臨床應用意義。本文從NLR在細菌性肺炎診斷、病情及預后評估等方面的作用價值進行綜述，旨在為NLR的臨床應用提供依據和參考。

[關鍵詞] 肺炎;中性粒細胞與淋巴細胞比值;診斷;預后

[中圖分類號] R691.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（b）-0035-04

Progress on the application of neutrophil/lymphocyte ratio in bacterial pneumonia

LU Shuihuan1? ?LIU Xueyuan1? ?ZHU Zhongquan2

1.Department of Geriatrics， No. 924 Hospital of People′s Liberation Army of China， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Guilin? ?541002， China; 2.Department of Cardiothoracic Surgery， No. 924 Hospital of People′s Liberation Army of China， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Guilin? ?541002， China

[Abstract] The neutrophil/lymphocyte ratio （NLR） has become one of the recognized effective indicators of systemic inflammatory response. More and more evidence shows that NLR is a simple and practical index which can accurately diagnose bacterial pneumonia and evaluate the severity and prognosis of patients. It is also valuable to distinguish different pathogens. So it especially has universal clinical significance for primary hospitals. This article reviews the role of NLR in the diagnosis， condition and prognosis evaluation of bacterial pneumonia， aiming to provide evidence and reference for the clinical application of NLR.

[Key words] Pneumonia; Neutrophil/lymphocyte Ratio; Diagnosis; Prognosis

肺炎是呼吸系統常見病、多發病，在全球的發病率和病死率都很高，是醫療衛生資源的主要負擔之一。盡管呼吸道微生物種類繁多，其中以細菌引起的肺炎最為常見，其致病原的組成和耐藥特性在不同來源的患者中有顯著差異。因此，早期診斷、評估病情嚴重程度、確定合理的治療方案對于有效降低病死率及改善肺炎患者預后非常重要。目前，評估細菌性肺炎患者病情和預后的感染相關生物指標主要有白細胞（white blood cell，WBC）總數、中性粒細胞數量、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）。但部分患者如高齡、衰弱、免疫低下者往往這些指標升高不明顯[1]，且PCT價格昂貴，有些基層醫療機構并沒有開展，應用受限，不適合動態監測。中性粒細胞和淋巴細胞是機體內最主要的兩種炎癥細胞，中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是指外周血中性粒細胞與淋巴細胞的比值，能夠更好地反映機體不同的炎癥狀態，已成為公認的全身炎性反應的有效指標之一，在心血管病、腫瘤、呼吸道疾病、腎臟疾病等多個系統的慢性炎癥性疾病的診療評估及預后判斷中已表現出一定價值[2]。近年來有較多關于NLR 在細菌性肺炎診斷及預后評估的研究，現綜述如下：

1 NLR在細菌性肺炎診斷中的意義

傳統感染標志物WBC、中性粒細胞數量增加被認為是臨床細菌感染診斷指標之一，但靈敏度不高，且在部分患者中并不增加。文獻報道，由于年老體弱、反復使用抗菌藥物、機體免疫反應減弱，約71.4%的老年肺部細菌感染患者WBC不升高[3]，而NLR升高對細菌感染的早期診斷優于傳統的感染標志物[4-6]。de Jager等[4]比較了NLR、中性粒細胞數量、淋巴細胞數量、WBC、CRP在細菌感染患者的表達，發現NLR和淋巴細胞數量對于細菌感染的診斷價值優于常規感染標志物。李秀鋒等[3]將261例診斷為肺部感染的60歲以上老年人分為細菌組、結核組、非細菌組，檢測3組多個感染參數后發現細菌組的WBC、中性粒細胞數量、CRP、NLR高于其他兩組及健康對照者，進一步擴大病種和病例后發現NLR對老年肺部細菌感染的診斷靈敏度與CRP相當，優于WBC和中性粒細胞數量。不僅如此，近年研究發現，NLR的診斷作用與某些新型標志物一樣可靠。其中西班牙一項關于成人社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的前瞻性研究發現，無論年齡、病情嚴重程度和合并癥如何，NLR在CAP早期顯示出了良好的診斷作用，并且不劣于PCT、腎上腺髓質素、肽素等新型血清生物標志物[7]。

但同時有學者認為，NLR單獨用于診斷肺部細菌性感染的敏感性和特異性并不高，尤其與PCT等新型標志物比較無明顯優勢[8-9]，甚至不如CRP[10-11]，與其他炎癥標志物聯合則可顯著提高其診斷價值。李秀鋒等[3]報道NLR與CRP聯合應用可提高老年人肺部細菌感染的診斷靈敏度。沙正凱等[8]以痰培養為金標準進行研究發現，NLR聯合PCT診斷慢性阻塞性肺疾病合并細菌感染時并聯漏診率為2.0%，串聯誤診率為4.1%，因此二者聯合診斷可有效避免漏診和誤診。

有些肺炎常見癥狀、體征不典型，甚至影像表現與其他疾病難以鑒別，NLR對于肺炎的鑒別診斷也有一定意義。研究發現NLR/D二聚體比值對于鑒別診斷肺栓塞和CAP的敏感性為97.4%，特異性為96.7%，受試者曲線下面積為0.921，是鑒別二者準確的指標[12]。近年研究發現，肺結核患者的NLR水平顯著低于其他肺部感染性疾病[3，13]，有一定鑒別意義。比如Yoon等[14]研究發現鑒別CAP與肺結核時，NLR的診斷效能最大，當NLR最佳臨界值為<7時，診斷肺結核敏感性達91.1%，特異性為81.9%，受試者曲線下面積是0.95。

2 NLR在區分細菌性肺炎致病原的意義

細菌性肺炎患者由于來源不同，其致病原有很大差別，因此區分不同的致病原對于確定抗感染方案及病情預后十分重要。為找到一種可區分CAP和醫療相關性肺炎（healthcare associated pneumonia，HCAP）的可測量的方法，Farah等[15]將126例確診肺炎的患者根據入院前90 d內的病史分為CAP組和HCAP組，分析發現兩組NLR差異有統計學意義（P < 0.05），因此認為NLR可輔助病史、影像學檢查和其他參數用于區分CAP和HCAP。細菌性肺炎即使已確診，識別是否為耐藥菌感染對于采用合理的抗感染方案、減少抗生素的濫用以及醫療費用支出具有重要的意義。很多危險因素如使用過廣譜抗生素、免疫抑制劑等可能會增加多重耐藥（multidrug resistant，MDR）菌感染，因此臨床急需一種快速、簡便而準確的實驗室指標以協助診斷，然而目前這方面研究甚少。我國一項回顧性研究納入了157例銅綠假單胞菌感染的HAP患者，其中69例確認為MDR銅綠假單胞菌的患者NLR水平顯著低于非MDR銅綠假單胞菌組，原因可能是MDR銅綠假單胞菌株的低毒性導致了低水平的NLR，由此該研究認為NLR可作為判斷患者是否感染MDR菌的一個簡便的預測因子[16]。

3 NLR對細菌性肺炎嚴重程度的評估價值

準確評估肺炎患者的病情嚴重程度，對于確定合適的治療地點及合理制訂診療措施非常重要。英國胸科協會的社區獲得性肺炎評分（Confusion，Urea，Respiratory Rate and Age65，CURB-65）和美國胸科協會的肺炎嚴重程度評分（pneumonia severity index，PSI）是目前臨床上應用最廣泛的評分。隨著研究的深入，越來越多的生物標志物被用來輔助肺炎的病情評估，其中NLR已在此方面展現出其價值。

有研究顯示，NLR是肺炎嚴重程度的標志物之一[17-18]。de Jager等[19]通過對395例CAP患者的CURB-65評分和NLR進行統計，發現>18歲的CAP患者CURB-65評分分值越高，NLR越大。Nam等[20]對1317例急性缺血性卒中患者分別使用PSI，快速序貫器官衰竭評估（quick sequential organ failure assessment，qSOFA）和急性生理學和慢性健康評估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評分對肺炎的嚴重程度進行評估，3種評分方法確定的重癥肺炎組中NLR均顯著升高，與卒中相關性肺炎病情嚴重程度密切相關。國內王震等[21]研究也發現NLR可用于CAP患者病情嚴重程度的評估，尤其是WBC不高的老年人肺炎患者[22]。

4 NLR對細菌性肺炎預后的評估價值

NLR包含了中性粒細胞和淋巴細胞兩種白細胞亞型的信息，能反映肺炎患者機體內兩種細胞之間的平衡狀態，比單一的炎癥標志物能更好地反映機體全身性炎癥狀態。

有研究顯示，NLR在預測CAP患者死亡率方面優于基于炎癥的預后評分（包括Glasgow診斷評分、血小板/淋巴細胞比值、預后營養指數、預后指數），是肺炎患者死亡的獨立預測因子，關于死亡率的最佳截斷值是15.6，敏感性為81.8%，特異性為68.2%，陽性預測值為56.3%，陰性預測值為88.2%，受試者曲線下面積是0.75[23]。意大利的一項前瞻性研究也發現[24]，NLR在預測老年CAP患者30 d死亡率及預后方面優于PSI、CURB-65、CRP和WBC，NLR<11.12的患者30 d內未發生死亡，介于11.12～13.4之間者死亡率為30%，介于13.4～28.3者死亡率為50%，而NLR>28.3者在30 d內全部死亡。李秀鋒等[3]研究發現，肺部細菌感染預后差者的NLR水平為11.2（7.4～26.1），顯著高于預后好者6.0（2.6～10.2），因此，NLR水平有助于判斷老年患者肺部細菌感染的預后。

越來越多的研究發現動態監測NLR變化對膿毒癥判斷具有重要意義[25-26]，肺炎患者的病情往往也因為基礎健康狀況、合并癥等不斷變化，NLR水平也隨著機體炎癥狀態變化而變化。Curbelo等[27]研究檢測了CAP患者入院當時和第3～5天的NLR水平，隨訪90 d，結果發現存活患者的NLR均顯著降低（從10.1降至3.2），而死亡患者無明顯降低（從9.9降至6.9）。這一研究結果顯示動態監測NLR水平變化對于肺炎患者的預后評估也具有重要意義。

5 結語

NLR對于細菌性肺炎的早期診斷、病情嚴重程度及預后評估、以及區分不同致病原方面都具有一定價值。由于肺炎患者病情不斷變化發展，NLR值也會發生變化，動態監測NLR水平對于肺炎患者的病情和預后評估更具有臨床意義。然而，目前研究顯示NLR獨立診斷的特異性并不十分理想，可能需要與評分方法或其他生物標志物聯合應用。NLR檢測成本低廉，技術要求不高，易于獲得，從這一方面來說優于其他的炎癥檢測指標，更適用于基層醫院應用。

[參考文獻]

[1]? 楊晨光，季福綏，艾虎，等.90歲及以上臥床患者院內獲得性肺炎的臨床特點分析[J].中華老年醫學雜志，2018， 37（2）：163-166.

[2]? 陳娟娟.中性粒細胞和淋巴細胞比值在呼吸系統疾病中的臨床研究進展[J].南通大學學報：醫學版，2016，36（5）：454-457.

[3]? 李秀鋒，朱夢捷，王建中.中性粒細胞/淋巴細胞計數比值在老年人肺部細菌感染診斷中的臨床應用[J].中華醫學雜志，2015，95（18）：1405-1410.

[4]? de Jager CP，van Wijk PT，Mathoera RB，et al. Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than conventional infection markers in an emergency care unit [J]. Cnt Care J，2010，14（s）：R192.

[5]? 吳云輝，陸許貞，富凡春，等.中性粒細胞與淋巴細胞比值在感染性發熱患者診治中的應用價值探討[J].中華危重癥醫學雜志：電子版，2018，11（4）：270-272.

[6]? Huang Y，Liu A，Liang L，et al. Diagnostic value of blood parameters for community-acquired pneumonia [J]. Int Immunopharmacol，2018，64：10-15.

[7]? Curbelo J，Luquero Bueno S，Galván-Román JM，et al. Inflammation biomarkers in blood as mortality predictors in community-acquired pneumonia admitted patients： Importance of comparison with neutrophil count percentage or neutrophil-lymphocyte ratio [J]. PLoS One，2017，12（3）：e0173947.

[8]? 沙正凱，錢江，張祥杰，等.降鈣素原與中性粒細胞淋巴細胞計數比值在COPD急性加重期細菌感染的診斷價值[J].中華醫院感染學雜志，2016，26（23）：5401-5403， 5406.

[9]? 馬國營，韓永燕，楊俊禮，等.中性粒細胞與淋巴細胞比值和降鈣素原與重度急性一氧化碳中毒合并醫院獲得性肺炎患者預后的相關性研究[J].中國全科醫學，2019， 22（20）：2426-2430.

[10]? Gauchan E，Adhikari S. C-reactive protein versus neutrophil/lymphocyte ratio in differentiating bacterial and non-bacterial pneumonia in children [J]. J Nepal Health Res Counc，2016，14（34）：154-158.

[11]? Lee JH，Yoon SY，Kim HS，et al. Characteristics of the mean platelet volume，neutrophil to lymphocyte ratio，and C-reactive protein compared to the procalcitonin level in pneumonia patients [J]. Platelets，2015，26（3）：278-280.

[12]? Ate?H，Ate，Bozkurt B，et al. What is the most reliable marker in the differential diagnosis of pulmonary embolism and community-acquired pneumonia？ [J].Blood Coagul Fibrinolysis，2016，27（3）：252-258.

[13]? Jeon Y，Lee WI，Kang SY，et al. Neutrophil-to-Monocyte-Plus-Lymphocyte Ratio as a Potential Marker for Discriminating Pulmonary Tuberculosis from Nontuberculosis Infectious Lung Diseases [J]. Lab Med，2019，50（3）：286-291.

[14]? Yoon NB，Son C，Um SJ. Role of the neutrophil-lymphocyte count ratio in the differential diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia [J]. Ann Lab Med，2013，33（2）：105-110.

[15]? Farah R，Bleier J，Gilbey P，et al. Common laboratory parameters for differentiating between community-acquired and healthcare-associated pneumonia [J]. J Clin Lab Anal，2017，31（1）：e22016.

[16]? Zhou YQ，Feng DY，Li WJ，et al. Lower neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts high risk of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infection in patients with hospital-acquired pneumonia [J]. Ther Clin Risk Manag，2018， 14：1863-1869.

[17]? Lee JH，Song S，Yoon SY，et al. Neutrophil to lymphocyte ratio and platelet to lymphocyte ratio as diagnostic markers for pneumonia severity [J]. Br J Biomed Sci，2016，73（3）：140-142.

[18]? Che-Morales JL，Cortes-Telles A. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a serum biomarker associated with community acquired pneumonia [J]. Rev Med Inst Mex Seguro Soc，2019，56（6）：537-543.

[19]? de Jager CP，Wever PC，Gemen EF，et al. The neutrophil-lymphocyte count ratio in patients with community-acquired pneumonia [J]. PLoS One，2012，7（10）：e46561.

[20]? Nam KW，Kim TJ，Lee JS，et al. High neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts stroke-associated pneumonia [J]. Stroke，2018，49（8）：1886-1892.

[21]? 王震，史金英，宋寧.中性粒細胞/淋巴細胞比值對社區獲得性肺炎嚴重程度的評估價值[J].河北醫藥，2015， 37（8）：1211-1212.

[22]? 姜迎厚，王瑛，韓云宏.NLR評估老年重癥肺炎嚴重程度及預后的價值[J].臨床肺科雜志，2018，23（12）：2170-2174.

[23]? Shimoyama Y，Umegaki O，Inoue S，et al. The neutrophil to lymphocyte ratio is superior to other inflammation-based prognostic scores in predicting the mortality of patients with pneumonia [J]. Acta Med Okayama，2018， 72（6）：591-593.

[24]? Cataudella E，Giraffa CM，Di Marca S，et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio： an emerging marker predicting prognosis in elderly adults with community-acquired pneumonia [J]. J Am Geriatr Soc，2017，65（8）：1796-1801.

[25]? Hwang SY，Shin TG，Jo IJ，et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a prognostic marker in critically-ill septic patients [J]. Am J Emerg Med，2017，35（2）：234-239.

[26]? 孫維維，韓旭東，黃曉英.血中性粒細胞/淋巴細胞比值及其變化率與ICU 膿毒癥患者預后的相關性[J].南通大學學報：醫學版，2015，35（5）：455-457.

[27]? Curbelo J，Rajas O，Arnalich B，et al. Neutrophil count percentage and neutrophil-lymphocyte ratio as prognostic markers in patients hospitalized for community-acquired pneumonia [J]. Arch Bronconeumol，2019，55（9）：472-477.

（收稿日期：2019-10-23? 本文編輯：劉永巧）