雷公藤多苷聯合環孢素A 治療原發性膜性腎病療效觀察

馮躍華

膜性腎病是指以腎小球基底膜出現彌漫性增厚伴上皮細胞下免疫復合物沉積為主要特征的病癥[1]。原發性膜性腎病（primary membranous nephropathy，PMN）是主要的膜性腎病類型，占比70%～80%。目前，臨床上對于PMN 具體發生機制尚不明確，但認為可能與部分腎小球上皮細胞抗原結合自身抗體，產生免疫復合物，并于上皮細胞下脫落、沉著，進而激活補體，導致的腎臟損害有關[2]。環孢素A 是自土壤霉菌內分離而出的、具有高選擇性的免疫抑制藥物，在免疫性病變、器官移植方面具有良好的療效，臨床上廣泛地應用于PMN 等腎臟疾病治療[3-4]。雷公藤提取物雷公藤多苷屬于中藥制劑，具有免疫抑制作用，可有效抗炎，利于緩解內皮細胞損傷，減輕尿蛋白癥狀[5]。本研究采用雷公藤多苷聯合環孢素A 治療PMN，取得較佳效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年1 月—2018 年1 月浙江省湖州市第一人民醫院腎內科就診的52 例PMN患者。采用隨機數字表法分為觀察組與對照組，各26例。本研究通過本院醫學倫理委員會審核（批號2014050），患者及其家屬對本研究均知情，并簽署知情同意書。

1.2 納入標準 符合《內科學》[6]相關標準：存在大量蛋白尿、水腫及血漿白蛋白變化等，光鏡檢查提示腎小球慢性改變，早期可于腎小球基底膜上皮側見少量散布的嗜復紅小顆粒，且均存在免疫球蛋白G 與C3 順著腎小球毛細血管壁呈細顆粒狀沉積；病理診斷為PMN，24h 尿蛋白定量（24h Up）＞3.5g，血漿白蛋白＜30g/L，伴水腫癥狀，高脂血癥。

1.3 排除標準（1）合并系統性紅斑狼瘡、乙型肝炎、腫瘤、腎功能衰竭、嚴重心肝肺疾病、嚴重感染、糖代謝異常者；（2）近6 個月未接受免疫或者抗炎治療者；（3）對本研究藥物過敏。

1.4 治療方法 對照組予環孢素A（杭州中美華東制藥有限公司，批號141028，規格：25mg/粒）口服，5mg·kg-1·d-1，1 天2 次，用藥7 天后對機體血藥物濃度進行檢查，確保其在150～200ng/mL 范圍內，用藥3個月后逐漸降低藥物使用劑量至2mg·kg-1·d-1，并維持治療。觀察組在對照組治療基礎上，加用雷公藤多苷片（浙江得恩德制藥股份有限公司，批號Z33020422，規格：10mg/片）治療，20mg/次，1 天3 次，均于餐前用藥，兩組用藥時間均為6 個月。

1.5 觀察指標（1）分別于治療前后，囑患者排空膀胱后，收集24h 尿液標本，通過免疫比濁法測定24h Up 水平；另采集兩組靜脈血標本，通過酶法測定血肌酐（Scr），酶聯速率法測定尿素氮（BUN），檢測儀器為全自動生化分析儀（德國西門子，型號AOVIA2400）。（2）分別于治療前后，抽取患者靜脈血，通過酶聯免疫吸附法和流式細胞儀（美國貝克曼，CytoFLEX S）檢測B 淋巴細胞活化因子（BAFF）、血清M 型磷脂酶A2 受體（PLA2r）。（3）分別于治療后，抽取患者靜脈血，使用全自動生化分析儀（美國貝克曼，AU480型）、酶聯免疫吸附法測定Ⅰ型纖溶酶原激活因子抑制因子（PAI-Ⅰ）（上海太陽生物技術有限公司，批號170301）、纖溶酶原激活因子（t-PA）（上海太陽生物技術有限公司，批號170301）及內皮素-1（ET-1）（上海江萊生物科技有限公司，批號20171210）。

1.6 療效標準[8]24h Up 不超過0.4g/天，血清白蛋白在35g/L 以上為顯效；24h Up 降幅≥50%且不超過3.5g/天，腎功能穩定為有效；Scr 較治療前上升15%，腎功能無顯著變化，24h Up 降幅在50%以下且超過3.5g/天為無效；總有效率=（有效+顯數）/總例數×100%；于治療6 個月后評價。

1.7 統計學方法 應用SPSS 20.0 統計軟件，計數資料以百分數（%）和例數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用均數±標準差（）表示，組間用非獨立樣本t 檢驗，組內用配對t 檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組原發性膜性腎病患者一般資料比較 觀察組男17 例，女9 例；年齡（40.69±5.83）歲；病程（3.12±0.53）個月；病理分期：Ⅰ期10 例，Ⅱ期16 例。對照組男18 例，女8 例；年齡（40.75±5.91）歲；病程（3.09±0.48）個月；病理分期：Ⅰ期11 例，Ⅱ期15 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組原發性膜性腎病患者腎功能比較 兩組治療后的24h Up 水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后，BUN及Scr 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組原發性膜性腎病患者腎功能比較（）

表1 兩組原發性膜性腎病患者腎功能比較（）

注：觀察組予雷公藤多苷聯合環孢素A 治療；對照組予環孢素A 治療；24h Up 為24h 尿蛋白定量；BUN 為尿素氮；Scr 為血肌酐；與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

2.3 兩組原發性膜性腎病患者免疫相關指標比較兩組患者治療后BAFF、PLA2r 均下降，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組原發性膜性腎病患者免疫相關指標比較（）

表2 兩組原發性膜性腎病患者免疫相關指標比較（）

注：觀察組予雷公藤多苷聯合環孢素A 治療；對照組予環孢素A 治療；BAFF 為B 淋巴細胞活化因子；PLA2r 為磷脂酶A2 受體；與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

2.4 兩組原發性膜性腎病患者纖溶指標與內皮功能比較 兩組治療后的PAI-Ⅰ、ET-1 均下降，t-PA 上升，且觀察組PAI-Ⅰ、ET-1 水平低于對照組，t-PA水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.5 兩組原發性膜性腎病患者療效比較 觀察組總有效率92.31%（24/26）高于對照組69.23%（18/26），差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組原發性膜性腎病患者纖溶指標與內皮功能比較（）

表3 兩組原發性膜性腎病患者纖溶指標與內皮功能比較（）

注：觀察組予雷公藤多苷聯合環孢素A 治療；對照組予環孢素A 治療；PAI-Ⅰ為抑制因子；t-PA 為纖溶酶原激活因子；ET-1 為內皮素-1；與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

2.6 兩組原發性膜性腎病患者不良反應比較 兩組不良反應發生率比較，對照組惡心嘔吐2 例，腹瀉1例，總發生率11.54%，觀察組月經不規則、閉經、精子數量減少、惡心嘔吐、腹瀉各1 例，總發生率19.23%，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

PMN 屬于腎臟病治療的重點與難點，尚無統一治療方案。PMN 患者存在大量蛋白尿，不僅可導致腎小管上皮細胞受損，還會促進小管間質纖維化，加快腎臟病變進展，進而危害患者健康與安全[9-10]。

環孢素A 對T 細胞NK-κB 活化的有效抑制，還可阻止腎小球系膜細胞增殖，進而發揮對腎臟免疫性病變的治療作用，但單獨用藥疾病復發率較高[11]。本研究結果顯示，觀察組療效高于對照組，同時兩組治療后的兩組24h Up、BUN、Scr、BAFF、PLA2r、PAI-Ⅰ及ET-1 均降低，t-PA 上升，且觀察組變幅大于對照組（P 均<0.05）。提示聯合雷公藤多苷和環孢素A治療可有效提升臨床療效，加快腎功能改善，還有助于調節機體免疫，改善纖溶系統以及內皮功能。這可能是因為本研究中加用的雷公藤多苷可通過對細胞中P38 信號通路的干擾，有效減少因嘌呤毒素引發的足細胞損傷，可調控尿蛋白水平，減輕腎臟損傷，控制病情進展[12]。雷公藤性涼，味苦辛，具有除濕祛風、通絡活血、止痛消腫等功效，其主要有效成分雷公藤內酯醇可通過對巨噬細胞以及T 淋巴細胞等的有效抑制，誘導活化狀態的淋巴細胞凋亡，進而產生機體免疫調節效果，還可在發揮抗炎與免疫抑制作用的同時，減少蛋白尿，緩解腎組織損傷，促進腎小球足細胞正常形態的恢復，并通過對C5b-9 的有效抑制發揮足細胞保護作用[13]。

t-PA、PAI-Ⅰ屬于重要的纖溶系統活性物質，可影響血栓的形成；ET-Ⅰ為血管收縮性物質，其水平升高可呈現腎臟損傷；而雷公藤多苷可通過對腎小管功能以及血液循環的改善，對ET-Ⅰ水平進行有效調節[14]。PLA2r 屬于免疫反應物質，其水平與免疫功能成正比；BAFF 可反映B 淋巴細胞水平，其水平異常可加快PMN 病情進展；而聯合治療可通過增強機體免疫功能，促進其水平恢復正常，進而控制患者病情發展[15-16]。

雷公藤多苷對生殖系統具有較大毒副反應，尤其對青少年患者損傷更大[17]。研究發現，雷公藤多苷對生殖系統損傷主要與雷公藤多苷的日用量關系密切[18]。本次研究中，觀察組患者在用藥后出現1 例月經不規則、1 例閉經、1 例精子數量減少，但經減藥后癥狀緩解。