不明原因發熱患者感染性疾病檢出結果分析

黃 登 謝林欽

發熱持續3 周以上，體溫在38.5℃以上，診斷難度高，這類發熱被稱為不明原因發熱（fever of unknown origin，FUO）[1-2]。FUO 的診斷標準在1961年被提出，隨著現代醫學發展，FUO 的主要致病原因逐漸被闡明，包括感染性疾病、結締組織疾病、惡性腫瘤、雜病類，共200 多種疾病，診斷難度較大，其中，因感染性疾病引起的FUO 占主導地位[3]。若要保證FUO 早期檢出準確性及治療的有效性，需提前了解FUO 的臨床特點及可能的影響因素[4]。目前，感染性疾病引發的FUO 相關研究較多，但受研究時間、地區等因素影響，尚未形成統一標準。本研究旨在觀察FUO 患者感染性疾病檢出情況，分析疾病的臨床特點，找出可能的預測因子，以期為感染性疾病誘發FUO 的早期診斷與治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入對象 分層整群抽樣，回顧分析浙江省溫州市人民醫院感染科2017 年6 月—2019 年6 月收治的100 例FUO 患者臨床資料，患者均由發熱門診診斷或住院診斷，臨床資料完整，符合1991 年Durack 和Street 診斷標準[5]：（1）多次測量患者體溫，均＞38.3℃；（2）高熱持續時間≥21 天；（3）住院治療時間＞3 天，經詳細詢問患者病史，并對其進行全面的體格檢查，并在實驗室檢查與影像學檢查后仍然無法確定發熱原因。排除年齡＜12 歲、哺乳期或妊娠期女性、免疫功能受損、低丙球蛋白血癥、近3 個月內使用激素治療超過2 周患者。

1.2 方 法 回顧100 例FUO 患者的病例資料，記錄其一般人口學資料，包括性別、年齡、體質量、受教育程度、既往病史等，同時記錄患者實驗室檢查結果、影像學檢查結果、體格檢查結果及病理結果等，根據其病因將其分為感染性疾病者、其他非感染性疾病者（包括結締組織病、雜病類、惡性腫瘤、病因未明）。

1.3 統計學方法 應用SPSS 20.0 統計軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（）表示，用t 檢驗；計數資料以百分比（%）表示，用χ2檢驗；單因素卡方分析篩選自變量，后對單因素分析差異有統計學意義的變量經多因素Logistic 回歸分析，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口學資料 100 例FUO 患者中男66 例，女性34 例，男女比例為1.94:1；年齡（42.75±15.17）歲；體質量（65.17±10.21）kg；受教育程度：初中及以下34例，中專或高中40 例，大專及以上26 例；發熱持續時間（31.54±4.24）天；住院時間（17.56±10.11）天。

2.2 感染性疾病檢出情況 100 例FUO 患者中檢出因感染性疾病發熱者60 例，占比60.00%；其他40例患者均為其他原因導致的發熱，包括結締組織病17 例，占比17.00%；10 例雜病類，占比10.00%；8 例惡性腫瘤，占比8.00%；其他5 例未明確病因，占比5.00%。在全部檢出的60 例感染性疾病患者中，又以肺部感染、傷寒多見，感染性疾病的具體檢出情況詳見表1。

表1 60 例感染性疾病患者疾病具體檢出分布與構成

2.3 感染性疾病臨床特點分析 較非感染性疾病患者，感染性疾病患者男性占比多，熱程短，畏寒、頭痛、關節痛是其主要癥狀表現，實驗室檢查主要表現為血清鐵蛋白低表達、乳酸脫氫酶低表達、白蛋白高表達、堿性磷酸酶低表達，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 預測因子分析 將2.3 中比較差異有統計學意義的變量納為自變量，考慮到各癥狀與體征帶來的干擾較大，故將其排除，僅對實驗室相關指標進行多因素分析，結果顯示，血清鐵蛋白是感染性疾病的獨立預測因子（OR＞1，P＜0.05），與感染性疾病的發生發展呈負相關。見表3。

3 討論

諸多前瞻性及回顧性研究均指出，FUO 屬于一種臨床癥狀不典型的多發病、常見病，而非罕見病[6-7]。FUO 致病原因多樣，且在不同國家與地區分布構成不同，這可能與氣候變化、地理環境、醫療條件、飲食習慣等諸多方面原因有關。隨著現代醫學的發展，病原學培養等實驗室技術的進步，MRI、CT 等影像學技術的廣泛應用，近十幾年來因感染性疾病的病毒感染、細菌感染導致的FUO 比例有所降低，但結核桿菌等特殊病原菌感染導致的發熱比例大大升高，可見FUO 的防治工作仍較棘手[8-9]。

本研究納入的100 例FUO 患者中明確診斷的疾病超過30 種，多為臨床表現不典型的多發病、常見病，其中感染性疾病檢出60 例，檢出率為60.00%，在40 例非感染性疾病中，檢出率居首位的是結締組織病，后依次為雜病類、惡性腫瘤、病因未明，與國內外近幾年研究結果基本一致[10-12]。全部60例感染性疾病患者中傷寒較多見，后依次為肺部感染、泌尿道感染、馬耳他布氏菌病，與既往研究中病理科FUO 研究結果比較，傷寒雖仍作為主要的感染性疾病病種，但其比例明顯降低，究其原因與以下幾點有關：（1）既往醫院納入的患者發熱時間為2～3周；（2）廣泛應用喹諾酮類抗菌藥，多數因傷寒導致的FUO 患者在早期已得到有效治療，超過3 周后發熱情況明顯減少；（3）近年來，醫院衛生條件、基礎設施改善[7]。既往有研究發現，結核病也是感染性疾病重要組成部分[13-15]。但本研究結果顯示，結核病并非感染性疾病主要組成，考慮可能與肺外結核臨床表現不典型有關，肺外結核的確診多需要開展前面淋巴結活檢，甚至部分患者需要接受腔鏡下深部淋巴結活檢，多數患者在考慮經濟問題與可能的風險后對活檢的接受度較差，故結核病確診率低；此外，因FUO 涉及多學科，其病種的構成也有一定傾向性。

表2 感染性疾病與非感染性疾病臨床特點分布比較

表3 感染性疾病多因素Logistic 回歸分析結果

目前，感染性疾病在FUO 中占比雖降低，但仍是其主要病因，提示醫務工作者在接診FUO 患者時，首先應鑒別其是否屬于感染性疾病，并評估患者病情考慮是否需要為其實施經驗性抗感染治療。在獲得感染性疾病的檢出數后，本研究還對比分析了感染性疾病與非感染性疾病患者的臨床特點，結果顯示，感染性疾病男性占比高，與其他非感染性疾病患者比較在年齡方面無差異，且這類患者熱程相對較短，頭痛、畏寒、關節痛是其主要癥狀表現。提示臨床在診斷鑒別FUO 患者感染性疾病與非感染性疾病時，可結合患者主要癥狀表現、熱程等加以判斷。部分研究表明，FUO 患者血清鐵蛋白升高提示患者因感染性疾病導致發熱的可能性小，但對腫瘤性疾病及結締組織病的診斷有一定意義[16-17]。Holcomb 等[18]研究發現，血清鐵蛋白＜500ng/mL、嗜酸性粒細胞＜40mm3、CRP＞60mg/L 可作為感染性疾病獨立相關因素，且當3 項指標中有至少2 項符合時，感染性疾病診斷的特異性、敏感性均較高，其中若將血清鐵蛋白作為單獨檢測因子，其特異性、敏感性、陰性預測值、陽性預測值分別為70%、63.2%、33.3%、88.9%，提示該指標也可單獨作為感染性疾病的診斷與鑒別。血清鐵蛋白廣泛存在于脾、肝、骨髓等組織細胞網狀皮系統內，經細胞死亡或主動分泌進入到血液循環中，正常值范圍為15～300ng/mL，血清鐵蛋白除了與機體鐵代謝平衡相關外，也直接關系到機體免疫應答。血清鐵蛋白表達升高多見于惡性腫瘤及慢性炎癥疾病患者，機體處于這些病理狀態下易產生大量的鐵調素與鐵蛋白，抑制胃腸道對外源性鐵的吸收，同時抑制巨噬細胞、肝脾內源性鐵的釋放，此時機體內游離鐵生物利用度降低，可抑制腫瘤的生長與繁殖[20]。本研究結果顯示，感染性疾病患者血清鐵蛋白水平低于非感染性疾病患者，該結果也印證了上述結論，側面反映了血清鐵蛋白水平檢測在FUO 患者感染性與非感染性疾病鑒別診斷中有一定應用價值。因本研究為回顧分析類研究，得到的相關數據可能存在偏倚，得出的結論可能有偏差，研究仍有局限性，還應在未來進行多中心、前瞻性、大樣本、長時間的研究加以證實。

綜上所述，FUO 患者感染性疾病檢出率高，以男性多見，患者常伴畏寒、頭痛等癥狀表現，血清鐵蛋白用于FUO 患者感染性疾病與非感染性疾病的診斷鑒別有一定價值。