抗γ干擾素自身抗體陽性伴Sweet綜合征的馬爾尼菲籃狀菌病九例臨床分析

付玉姣 郭靜 史娜娜 寧心強 韋芳林 鄭艷青 鄭冬燕 曹存巍

廣西醫科大學第一附屬醫院皮膚性病科，南寧 530021

馬爾尼菲籃狀菌病（talaromycosis marneffei，TSM）是由馬爾尼菲籃狀菌（Talaromyces marneffei，TM）引起的機會性真菌感染。既往認為，TSM多發生在艾滋病、惡性腫瘤等免疫受損人群，而近年來發現“免疫正常”人群也可患此病［1］。我們在臨床中觀察到數例HIV陰性TSM患者，這些患者同時還合并Sweet綜合征。既往文獻中，合并Sweet綜合征的感染以非結核分枝桿菌（non-tuberculous mycobacteria，NTM）多見［2］，合并TSM的報道極少，一些學者提出一種由抗γ干擾素（IFN-γ）自身抗體所致的、成人發病的免疫缺陷疾病［3-5］。本研究擬通過總結我院HIV陰性伴Sweet綜合征的TSM患者臨床及實驗室資料，提示臨床關注Sweet綜合征與HIV陰性TSM的關系及這一新興的抗IFN-γ自身抗體導致的免疫缺陷性疾病。

病例資料

2013年4月至2018年4月廣西醫科大學第一附屬醫院確診的9例HIV陰性TSM合并Sweet綜合征患者，Sweet綜合征的診斷依據1986年Su和Liu修訂的診斷標準［6］，TSM的診斷依據臨床無菌標本在雙相真菌培養出TM。排除與自身結締組織病、腫瘤、妊娠、藥物相關的Sweet綜合征患者。本研究通過廣西醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準［批號：2013（KY-E-008）］。所有受試者均簽署知情同意書。

9例患者中男5例，女4例，平均發病年齡50歲，3例患者有竹鼠接觸或食用史。患者均呈播散性感染，其共同表現為長期不規則發熱（體溫＞38℃）、反復多部位淋巴結腫大、咳嗽、咳痰、皮疹、消瘦、貧血；常見首發癥狀為頸部淋巴結明顯腫大（4例），咳嗽、咳痰（3例）或皮疹（2例）。9例患者均有典型Sweet綜合征皮疹，急性發作，伴明顯疼痛，好發于四肢，常多發，可不對稱分布（圖1）；皮損組織病理主要表現為真皮層中性粒細胞浸潤，無白細胞碎裂性血管炎表現（圖2）。Sweet綜合征皮損組織行PAS、抗酸染色均陰性，細菌、真菌、結核及非結核分枝桿菌培養均陰性。Sweet綜合征可發生在致病菌確診之前或之后。患者臨床特征見表1。

實驗室檢查

9例患者HIV抗體、抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體、抗核提取物抗體（ENA）、類風濕因子、補體（C3、C4）、腫瘤標記物（AFP、CA199、CA125、CA153等）篩查均陰性。CD4、CD8細胞計數正常。白細胞計數、中性粒細胞百分比、C反應蛋白、紅細胞沉降率檢查結果見表1。6例患者臨床標本NTM培養陽性，例6、例7感染的NTM分別經PCR分子鑒定為膿腫分支桿菌、Mycobacterium colombiense。B超或CT提示,全身多發淋巴結腫大，常見累及部位為頸部、腋窩、鎖骨上窩、縱膈、肺門、腹股溝、腹主動脈旁。淋巴結活檢提示反應性增生（早期）、壞死性肉芽腫性淋巴結炎（后期）。

圖1 抗γ干擾素自身抗體陽性伴Sweet綜合征的馬爾尼菲籃狀菌病患者Sweet綜合征皮疹表現 1A：例9手部呈境界清楚的紅色類圓形斑塊，呈假水皰樣改變；1B：例3手部水腫性紫紅色斑塊；1C：例6手部紫紅色類圓形斑塊

圖2 例9手部Sweet綜合征皮疹組織病理 真皮乳頭水腫，真皮內彌漫性以中性粒細胞為主的炎細胞浸潤（HE×50、×100）

表1 9例抗γ干擾素自身抗體陽性伴Sweet綜合征的馬爾尼菲籃狀菌病患者的臨床資料

抗IFN-γ自身抗體檢測

于本院體檢中心隨機入組107例健康人及我科診治的HIV陽性的TSM患者19例為對照。107例健康人既往無基礎疾病史，男55例，女52例；19例HIV陽性TSM患者，男16例，女3例，未見合并Sweet綜合征。結果顯示，9例患者抗IFN-γ自身抗體均陽性，滴度始終高于1∶100，19例HIV陽性TSM患者及107例健康人均陰性。

治療及預后

9例患者確診Sweet綜合征后予口服20～30mg/d醋酸潑尼松片治療2～3周，皮疹消退，停用。所有患者在未明確致病菌前均接受短期抗細菌、抗病毒及試驗性抗結核等多種抗感染治療，效果不佳，明確致病菌后，予以針對性抗感染治療。抗TM治療：5例予靜脈滴注兩性霉素B脂質體50～70 mg/d，3例予靜脈滴注伏立康唑（負荷劑量6 mg·kg-1·12 h-1，維持劑量4 mg·kg-1·12 h-1）治療14 ～ 21 d，改口服伊曲康唑或伏立康唑0.2 g每日2次；1例口服伊曲康唑0.2 g每日2次。每3個月復診1次，綜合判斷患者臨床指標（臨床癥狀及體征、血液學檢查、影像學檢查、微生物檢查），總療程不少于12個月。6例抗NTM治療：2例依據菌種鑒定及藥敏結果，予口服鹽酸乙胺丁醇片 15 mg·kg-1·d-1、鹽酸莫西沙星片0.4 g/d、克拉霉素緩釋片0.5 g/d；另4例予經驗性選擇靜脈滴注注射用頭孢西丁鈉（1.5 g/d），口服鹽酸乙胺丁醇片15 mg·kg-1·d-1、鹽酸莫西沙星片0.4 g/d、克拉霉素緩釋片0.5 g/d等藥物中3～4種聯合治療，總療程不少于12個月。

予針對性抗感染治療后，隨訪3個月，8例患者臨床指標（臨床癥狀及體征、微生物培養、胸部CT或全身骨顯像、白細胞計數、中性粒細胞百分比、C反應蛋白、紅細胞沉降率）逐漸好轉。持續隨訪12個月，7例存在新發或復發感染。持續隨訪36個月，3例死亡（表1）。例2因誤診、延遲診斷，于發病后5個月死于馬爾尼菲籃狀菌膿毒血癥；例1、例3接受抗感染治療一度好轉，但均因經濟原因未能堅持長期規律治療，分別死于發病后39個月、51個月。

討 論

2004年德國科學家［4-5］提出，抗IFN-γ自身抗體所致的獲得性成人免疫缺陷綜合征是一種新興的、成人發病的免疫缺陷疾病。TSM多發生在艾滋病、惡性腫瘤等免疫受損人群，2010年我國香港學者［3］報道了這種抗IFN-γ自身抗體所致免疫缺陷患者合并TM感染的病例，引起了我們的注意。我們在臨床工作中收集了9例既往無HIV感染或其他與免疫抑制相關病史的TSM患者，9例患者外周血均多次檢測到抗IFN-γ自身抗體，而健康人及TSM合并HIV感染對照患者檢測結果均為陰性，這提示抗IFN-γ自身抗體參與本研究中非HIV感染TSM的發病。另外，我們還進行了功能實驗、中和實驗進一步驗證了患者血漿中抗IFN-γ自身抗體的存在。此外本文9例患者除感染TM之外，還合并其他多種感染，病原體包括：NTM（6例）、水痘-帶狀皰疹病毒（4例）、沙門氏菌（2例）。我們認為，本文9例無HIV感染患者感染TM可能與抗IFN-γ自身抗體所致免疫缺陷有關。

本研究9例患者均合并Sweet綜合征，Sweet綜合征皮疹典型，而TSM均為成年后起病，累及多個系統，臨床癥狀不典型，診斷困難。9例患者中TSM、NTM感染平均確診時間分別為9、14個月，存在誤診的情況。一方面，多數臨床醫生未意識到Sweet綜合征與TM、NTM感染的相關性，未開展針對性檢查，且TM、NTM等病原菌隱藏部位隱匿，標本難采集，培養陽性率低。另一方面，該類免疫缺陷綜合征患者易同時或先后出現多重感染，例6在就診14個月時確診NTM感染，予聯合抗分支桿菌治療后病情一度好轉，在第28個月新發皮疹、淋巴結腫大伴發熱，曾考慮NTM感染復發，但調整抗分支桿菌治療方案后治療效果不佳，而后于淋巴結、面部膿腫培養出TM，予抗真菌治療后臨床癥狀明顯好轉。既往文獻中合并Sweet綜合征的感染，致病菌以NTM多見，而本研究9例致病菌是TM，考慮與廣西是TSM高發地有關。在TSM的高發地區如我國兩廣地區，對于此類患者，需考慮TM感染的可能。值得注意的是，分析Sweet綜合征發生與致病菌確診先后順序及療效，發現6例患者Sweet綜合征的發生早于致病菌的確診，其中3例死亡，2例復發，1例穩定；其余3例患者Sweet綜合征的發生晚于致病菌的確診，其療效2例穩定、1例治愈。提示Sweet綜合征發生與致病菌確診先后的順序可能是決定療效好壞的因素之一。但Sweet綜合征為何發生在抗IFN-γ自身抗體陽性TSM，其具體機制仍待研究。

本文9例患者Sweet綜合征經系統應用糖皮質激素治療，效果良好，對于TM和NTM感染采用針對性抗感染治療。綜合患者臨床癥狀及體征、血清學檢查、影像學檢查、微生物培養以及停藥后隨訪情況等指標判斷患者療效。多數患者臨床癥狀可緩解，但存在復發、缺乏公認停藥標準的問題。有研究提出，環磷酰胺或者利昔妥單抗可做為替代或聯合抗感染治療方案［7-8］，但需要進一步的大樣本研究。

另外，經觀察9例患者外周血抗IFN-γ自身抗體滴度變化較大，考慮與病原體種類、病情嚴重程度、反復感染次數等多種因素相關。本次研究只初步證實外周血抗IFN-γ自身抗體的存在。而抗IFN-γ自身抗體的滴度變化及相關影響因素、具體致病機制有待進一步研究。

綜上，對于合并Sweet綜合征，臨床表現為發熱、反復淋巴結腫大、咳嗽、咳痰、貧血、消瘦的HIV陰性患者，若常規抗感染效果不佳，在排除腫瘤、內分泌、結締組織病、妊娠、藥物等因素后，應考慮抗IFN-γ自身抗體所致的免疫缺陷綜合征可能，警惕TM等感染的發生。需采集多部位臨床標本行細菌、真菌及非結核分枝桿菌的鏡檢、培養、病理檢查或分子鑒定，從而實現早診斷、早治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突