靜脈溶栓治療需遵循個體化原則

潘鋒

由中華醫學會北京分會、北京大學卒中論壇組委會、北京腦血管病防治協會等聯合主辦的“北京大學卒中論壇第四十八次學術會議”，2019年12月11日在北京舉行。來自國內的20多位知名學者到會與近200位臨床醫生共同交流分享了近年來卒中領域的新進展新成果。首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心楊中華教授以“挑戰靜脈溶栓的適應證和禁忌證”為題并結合《2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》，詳細介紹了當前臨床靜脈溶栓（IVT）治療的不同適應證和所面臨的挑戰。楊中華教授強調，靜脈溶栓是目前改善腦血循環的最主要措施之一，靜脈溶栓治療應遵循個體化原則并要保證患者安全。

準確掌握溶栓時間窗

楊中華教授介紹說，1995年和2008年發表的兩項有關IVT時間窗的研究，確定了3小時和4.5小時內靜脈溶栓的臨床療效，1995年發表的NINDS研究認為，3小時內進行IVT是安全的，2008年發表的ECASS Ⅲ研究則將IVT時間窗擴展到4.5小時以內，即在發病后3至4.5小時靜脈使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）仍然有效。《中國急性缺血性卒中診治指南2018》推薦，對缺血性卒中發病3小時內和3至4.5小時的患者，應按照適應證、禁忌證和相對禁忌證嚴格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療。

IVT時間窗是否還可以繼續擴大呢？楊中華教授介紹了2019年5月《新英格蘭醫學雜志》發表的EXTEND研究結果，EXTEND研究是一項Ⅲ期、多中心、隨機安慰劑對照試驗，納入了發病4.5至9小時之間或醒后急性缺血性卒中（AIS）的患者。該研究將IVT時間窗從4.5小時擴大到9小時，并對影像學篩選符合要求的患者進行溶栓治療。患者進行CT灌注掃描（CTP）或灌注-彌散MRI后，由RAPID軟件自動計算錯配，篩選出的DWI-FLAIR 錯配患者按照1∶1比例給予阿替普酶或安慰劑，主要終點為90天mRS 評分0～1。研究結果顯示，影像學篩選出的發病4.5至9小時患者盡管出血風險增加，但IVT增加了預后良好的比例，阿替普酶組和安慰劑組主要終點發生率分別為35.4%和29.5%，該研究提示可將靜脈溶栓時間擴展到9小時。

楊中華教授說，14%～27%的卒中不清楚發病時間，醒后卒中及發病時間不詳的卒中在臨床工作中并不少見，但往往很難判斷患者的具體發病時間。比如一個患者昨天晚上10點睡覺，第二天早上6點起床時發現卒中，其發病時間窗可能至少有8個小時，因此是不可能進行IVT治療的，以往的指南也認為醒后卒中是靜脈溶栓的禁忌證。但近年來不斷有研究發現，醒后卒中約80%的患者發病是在醒來前1至2小時，而不是在剛剛入睡時發生卒中，因此按照時間推算這些患者仍然在IVT時間窗內，仍然有靜脈溶栓治療的機會。

2018年《新英格蘭醫學雜志》發表了WAKE-UP試驗—MRI指導下發病時間不詳卒中的靜脈溶栓研究，WAKE-UP試驗均進行了MRI DWI檢查，DWI-FLAIR 錯配是指DWI有顯影，FLAIR無顯影。該研究是一項多中心、雙盲、安慰劑、對照RCT研究，納入標準符合其他溶栓標準，患者發病時間不詳，MRI? DWI（+）聯合FLAIR（-），主要終點為90天mRS 0～1。研究發現，如果存在DWI-FLAIR錯配，絕大部分患者發病時間都在4.5小時之內，推測給這類患者靜脈溶栓可能是獲益的，盡管可能會增加顱內出血風險，但有助改善總體功能預后。《2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》建議，對醒后卒中的患者進行MRI篩查，如果存在DWI-FLAIR 錯配可進行靜脈溶栓治療。另外，腔隙性梗死與微小粥樣斑和脂透明變性有關，血栓在腔隙性梗死病理生理機制中的作用尚不明確，因此有學者質疑其能否從溶解血凝塊的藥物中獲益，WAKE-UP試驗二次分析結果顯示，腔隙性梗死靜脈溶栓有獲益的趨勢。

楊中華教授特別介紹說，目前國內外指南都推薦在IVT前醫生要與患者簽署知情同意。2018年5月Stroke發表了《美國靜脈溶栓知情同意書調查》，知情同意的內容包括顱內出血風險、獲益具有時間依賴性、血管性水腫等副作用、醫療費用支出等。該調查認為，AIS tPA靜脈溶栓具有時間依賴性，AHA和ANN都推薦tPA靜脈溶栓前應該獲得知情同意，《美國靜脈溶栓知情同意書調查》旨在評價美國全國范圍內靜脈溶栓知情同意情況，研究者共收回268份調查問卷。調查顯示，在3小時時間窗內36.7%的醫生都要與患者簽署知情同意，經常簽署的為17.1%，很少簽署的占10.6%，有時簽署的占14.6%，但也有21.1%的醫生從不簽署知情同意。獲得知情同意的時間，54.8%的在5分鐘內完成，超過20分鐘的僅為1.5%。楊中華教授認為，IVT前簽署知情同意是十分必要的。

特殊人群溶栓策略

楊中華教授說，一般認為發病3小時以內的80歲以上高齡卒中患者可以進行IVT治療，但80歲以上3至4.5小時的患者是否應該進行IVT目前還存在爭議。美國指南不推薦80歲以上3至4.5小時者IVT，主要是擔心增加出血風險。但是真實的臨床工作中往往對某些生活質量較好的80歲以上高齡患者，盡管時間窗超過3小時也會給予溶栓治療。

楊中華教授介紹，2017年10月發表了一項有關高齡患者IVT隊列研究，該研究利用SITS-ISTR數據庫，旨在了解真實世界中3至4.5小時內80歲以上患者IVT的風險和預后。研究共納入2003年至2015年14240例80歲以上的AIS患者，并在發病4.5小時內進行了IVT，其中3至4.5小時IVT者3558例。研究人員比較了發病3至4.5小時和3小時以內IVT的預后，預后指標包括3個月 mRS 評分0～2、死亡和癥狀性顱內出血（SICH）。

研究結果顯示，年齡大于80歲未經篩選的患者3小時以后IVT，SICH稍高，但SICH絕對數值增加很小，即80歲以上3小時后溶栓每100例患者只增加1.1個SICH，3個月的功能預后類似。因此，作者認為年齡超過80歲以上如果沒有其他溶栓禁忌證，不應該把發病3至4.5小時年齡超過80歲的患者排除在IVT以外。

對于“既往卒中合并糖尿病（HxS+DM）是否是3至4.5小時時間窗IVT禁忌證呢”這一問題，楊中華教授介紹說，歐洲藥物說明書將HxS+DM列為IVT禁忌證，ECASS Ⅲ試驗（3至4.5小時），也把HxS+DM患者排除在試驗之外，雖然HxS+DM發病3至4.5小時能否進行溶栓并沒有循證醫學證據，但在真實世界中部分HxS+DM往往也會接受靜脈tPA治療。2019年發表的一項利用美國跟著指南走的數據庫中的數據，患者發病時間在3至4.5小時，其中HxS+DM者2129例，無HxS+DM者16 690例，研究人員比較了合并HxS+DM與不合并者的特征、安全性和院內預后。

研究發現，從患者基線水平來看與無HxS+DM病史者相比，經過tPA溶栓治療的HxS+DM患者除了有卒中病史、糖尿病和更加嚴重的卒中以外，其心血管病危險因素比例也更高，因此理論上HxS+DM預后應該不是很好。研究結果顯示，3小時時間窗tPA溶栓的AIS患者，HxS+DM與SICH或死亡風險增加無統計學關系，即此類患者IVT后不增加SICH或死亡風險。《2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》推薦發病3至4.5小時的HxS+DM，可進行靜脈溶栓治療。

楊中華教授說，血小板減少患者是否可以進行IVT也是長期十分困惑臨床的一個問題，雖然國際三大靜脈溶栓研究都建議將血小板的閾值設定為10萬/L，但對于10萬/L以下是否可以IVT并不清楚。美國和歐洲指南認為血小板小于10萬/L是IVT的禁忌證，但這個閾值僅是專家的意見。IVT前是否需要等待血小板檢測結果尚未被證實，美國指南認為在獲得血小板檢測結果前就可以開始IVT。2018年2月發表的一項大型隊列研究首次探討了不同血小板值對IVT預后指標的影響，該研究利用了TRISP前瞻性IVT登記研究的數據，其中血小板正常者6830例（15萬/L～45萬/L），減少者595例（15萬/L以下），增多108例（45萬/L以上）。研究發現，血小板小于10萬/L與大于10萬/L發生SICH、不良預后和死亡率均沒有差別，因此研究者認為，血小板小于10萬/L作為IVT的閾值受到挑戰。

藥物對溶栓的影響

目前服用抗凝藥包括新型口服抗凝藥（NOAC）的患者越來越多，此類患者IVT的安全性也備受關注。楊中華教授介紹，目前指南認為如果發病前48小時內服用過NOAC，IVT是禁忌的。2017年5月發表了一項有關抗凝藥與IVT安全性研究，該研究利用美國跟著指南走-卒中登記數據，數據來源于2012年10月至2015年3月間共1289家醫院，共納入42 887例4.5小時采用rt-PA溶栓的缺血性卒中患者。其中服用NOAC者251例，華法林1500例（INR小于1.7），沒有使用抗凝藥41 136例，該研究旨在了解上述3種情況下rt-PA靜脈溶栓的預后。研究者認為，經過篩選的服用NOAC和華法林者IVT是安全的。

對于使用華法林凝血酶原時間（INR）大于1.7者是否適合IVT，楊中華教授解釋道，中外指南都認為INR超過1.7是靜脈溶栓的禁忌證，但如果將INR逆轉至1.7以下就可以創造溶栓的條件，4因子凝血酶原復合體濃縮物（4F-PCC） 和維生素K等，都能夠較快地逆轉維生素K拮抗劑（VKA）的抗凝作用。2018年10月發表的一項小型隊列研究前瞻性地納入了26例服用VKA，且INR大于1.7的AIS患者，旨在探討逆轉抗凝后立即靜脈溶栓的可行性和安全性。26例患者平均年齡77.8歲，房顫占84.6%，NIHSS評分11.6分。給患者靜脈輸注4F-PCC和維生素K后，不等待INR結果立即開始靜脈溶栓，結果沒有1例發生SICH。該研究提示，在某些情況下逆轉INR后立即靜脈溶栓是安全和可行性的。

楊中華教授說，此前認為卒中發作24小時內使用低分子肝素（LMWH）是IVT的禁忌證，但《2018 AHA/ASA缺血性卒中指南》認為預防劑量的LMWH不是IVT禁忌證，治療劑量的LMWH是IVT禁忌證，但無證據。2019年5月瑞典學者在Stroke雜志上發表了一項SITS-ISTR登記研究，該研究共納入109 291例IVT患者，其中1411例發病時正在使用預防劑量LMWH預防深靜脈血栓（DVT），這一研究旨在了解使用預防劑量LMWH與未使用預防劑量LMWH的預后結果，預后指標包括SICH、腦實質水腫、7天和3個月內死亡、3個月功能依賴等。基線數據分析發現預防使用LMWH者年齡更大，房顫、心衰比例更高，NIHSS評分也更高，理論上此類患者病情較重，出血風險較高。研究結果顯示，使用預防劑量LMWH，IVT與SICH或早期死亡風險增加無關。

楊中華教授介紹，輕型非致殘性卒中的定義是NIHSS評分小于等于5分，患者就診時無明顯殘疾缺損，能夠獨立步行。明顯殘疾缺損的定義為，殘疾缺損妨礙患者的基本日常生活與活動，如沐浴、步行、進食或重返工作崗位等。2018年發表的PRISMS研究是一項3b期、雙盲、雙安慰劑、多中心隨機臨床試驗，患者納入標準為發病3小時內NIHSS小于等于5分，隨機給予阿替普酶聯合口服安慰劑，或靜脈給予安慰劑聯合口服阿司匹林，主要終點為90天mRS評分0～1。該研究共納入313例患者，平均年齡62歲，其中46%為女性，平均NIHSS評分為2，NIHSS評分小于3分者占85%，從發病到治療的時間為2.7小時，共281例完成試驗，兩組SICH的風險分別為3.2%和0%。研究結果顯示，靜脈溶栓不改善輕型非致殘性卒中的90天預后。

此外，PRISMS試驗未發現輕型非致殘性卒中靜脈溶栓優于阿司匹林，因此《2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》也不再推薦輕型非致殘性卒中靜脈溶栓治療。同時，溶栓前MRI篩查可獲得更多信息，符合AHA指南要求，采用MRI篩查的輕型非致殘性卒中患者IVT是安全的。大血管閉塞性輕型非致殘性卒中再通治療一直存在血管內治療（EVT）還是IVT的爭論， 2019年10月剛剛發表的一項瑞士卒中登記研究，采用傾向評分—匹配法，比較了單獨EVT、EVT聯合IVT、單獨IVT的有效性和安全性，主要終點為90天mRS評分0～1，結果顯示IVT稍優于EVT。

楊中華教授最后總結說，臨床靜脈溶栓治療應該遵循個體化原則，以前禁忌證也有可能從靜脈溶栓中獲益。醒后卒中可根據DWI-FLAIR錯配選擇適合的靜脈溶栓患者，4.5至9小時時間窗的靜脈溶栓治療應個體化，且更適用于不能開展血管內治療的醫院。對于腔隙性梗死患者無需猶豫，其也有從靜脈溶栓中獲益的趨勢。準確識別和定義輕型非致殘性卒中，采用MRI篩選也許是一種有效方法，大血管閉塞性輕型非致殘性卒中再通IVT是否優于EVT尚需更多研究證實。發病前有HxS+DM病史、服用NOAC、INR超過1.7、血小板低下、預防使用LMWH，多發微出血等，IVT治療要權衡獲益和風險，確保患者安全是第一位的。

專家簡介

楊中華，教授，首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心/腦血管病中心主任醫師。長期從事腦血管病及重癥腦血管病的搶救和治療工作，擅長各種腦血管病的診治和各種重癥腦血管病搶救及術后管理。中國醫師協會急診分會神經急診委員會副主任委員，北京神經內科學會常務理事，北京神經內科學會神經重癥專業委員會副主任委員兼秘書長，北京醫學會神經病學分會神經重癥學組副組長，中國卒中學會重癥腦血管病學會常委。