神經退行性疾病與載脂蛋白E基因及多種心腦血管因素的相互影響分析

薛飛肖，王海峰，李瓊閣，郭桂萍，張璐璐，關 月

(1.西安市第三醫院檢驗科，西安 710018；2.西安市第四醫院 a.藥劑科;b. 神經內科，西安 710004；3.空軍軍醫大學西京醫院藥劑科，西安710032)

神經退行性疾病(neurodegenerative,ND)患者人數不斷增長，能早期診治的患者比例不到30%，而ND的發病原因目前尚不明確[1- 2]。有研究指出心腦血管因素，如高血壓及腦梗死，可通過減少腦血流(CBF)，破壞血腦屏障影響ND的發生[3]。另有研究指出ApoE是各種心血管和ND發展的重要決定因素，載脂蛋白E(ApolipoproteinE,ApoE)表現為遺傳多態性，其中ε3 /ε3表型在種群中分布最廣，為“野生型”[4-5]。然而不同種族、地區、心腦血管因素及ApoE基因發生頻率存在差異。為此，本研究ND與ApoE基因及多種心腦血管因素的相互影響，以期為臨床診治提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2017年8月～2019年7月某三甲醫院住院的阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)、血管性癡呆(vascular dementia,VD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)及其他癡呆(CD)(包括路易體癡呆、額顳葉癡呆、混合型癡呆)等ND患者。所有患者進行CT/MRI檢查，專科檢查(記憶力、計算力及理解力等)，神經心理學檢查[簡易精神狀態量表(MMSE)，蒙特利爾認知評估量表(MOCA)，長谷川癡呆量表(HDS)，日常生活功能量表(ADL)]等方法[6]，所有患者必須進行ApoE基因檢測。

排除非ND及未進行ApoE基因檢測患者；其他患者，如繼發性帕金森綜合征患者、腫瘤、死亡、先天性癡呆或精神發育遲緩、一氧化碳中毒、酒精依賴及精神藥物濫用，重型精神病患者亦被排除。

1.2 數據資料的收集整理 數據包括性別、年齡、診斷、ApoE基因型、心腦血管因素(高血壓、糖尿病、冠心病及腦梗死)、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]等。

2 結果

2.1 納入患者的基本特征 見表1。最終納入232例患者，男性占66.81%(155/232)，年齡36～98歲。年齡、冠心病史、高血壓病史、糖尿病史、腦梗死與疾病進行組間比較，結果差異均具有統計學意義(均P<0.05)；而性別、高血脂、是否焦慮抑郁組間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1納入患者年齡及心腦血管因素與ND的關系(n=232)

2.2 ApoE基因型對ND發病的影響 見表2。患者ApoE基因型以ε3/ε3基因型為主，6種基因型與疾病間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。亞型分析中，對各疾病組患者是否未攜帶ε4基因進行比較，差異具有統計學意義(P<0.05)，其中AD患者頻率最高，且高于野生型(ε3/ε3)(47.62% vs 45.24%)；各組間患者是否攜帶ε2基因型比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 ApoE基因型對血脂水平的影響 見表3，圖1。不同ApoE基因型之間TC水平比較，差異具有統計學意義(P<0.05)；而TG，HDL-C和LDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。亞組分析中，攜帶ε4基因患者TC水平最高，而攜帶ε2基因TC水平最低，總趨勢為攜帶ε2基因<ε3/ε3<攜帶ε4基因，該趨勢在AD中更加明顯。

表2 ApoE基因型與ND病種的關系[n(%)]

表3 ApoE基因型與血脂的關系

圖1 ApoEε2，ε4基因型與患者血清TC水平比較

3 討論

ND為老年患者常見病，嚴重影響患者的生活質量，目前ND的診治仍存在巨大挑戰。本研究通過對心腦血管因素，ApoE基因型與ND的關系進行分析，發現年齡、心腦血管因素(如高血壓史、腦梗死史)及ApoE ε4的攜帶可能是ND發生的主要因素，特別是對于AD患者。患者年齡越高，越容易發生ND，其中AD患者年齡最高，為82.62±9.93歲，且50%的患者在85歲以上，但MCI，PD，CD患者主要在65歲以下，其中MCI為正常衰老與癡呆的過度階段[7-8]。

同時年齡對于ND的影響與心腦血管危險存在交互作用，患有心血管疾病的老年人，年齡的增加會引發CBF的顯著降低，從而增加ND的發病風險[9]。所納入的ND患者中，AD，VD和MCI中高血壓及腦梗死比例占50%以上，高血壓對AD或癡呆的影響可能是由腦梗死介導的，腦梗死后癡呆可能是年齡、血管因素、腦梗復發共同作用的結果，該途徑為ApoE基因相獨立的危險因素[3, 8]。

ApoE在神經組織中合成和分泌，并且在發育期間或損傷后涉及神經系統的生長和修復，ApoE表現為遺傳多態性。研究發現，ND患者的ApoE基因型主要為ε3/ε3型，AD患者中攜帶ε4基因比例高于野生型(ε3/ε3)(47.62% vs 45.24%)，且高于其它ND患者(P<0.05)，而攜帶ε2基因型的患者比例相當(P>0.05)，ApoE ε4等位基因可能是AD或癡呆主要風險因素[10-11]。研究發現，患者的TC水平，攜帶ApoE ε4等位基因>ε3/ε3>攜帶ε2基因患者(圖1)，而該趨勢在AD患者中更加明顯，其中攜帶ε2基因可顯著降低TC水平，不能排除ApoE ε2等位基因可能對ND及AD的發生具有保護作用。

然而，本研究亦存在一定不足及局限性：①本研究為回顧性研究，研究設計存在一定不足；②患者選擇偏差，樣本量略少；③地理區域差異等不足之處等，這些限制使我們在得出結論時要謹慎。綜上所述，ND的可能是年齡、ApoE基因、高血壓和腦梗死等多種因素共同作用的結果，攜帶ε4基因可能是患AD的主要原因，ε2基因的攜帶可降低患者血脂水平，對于ND的發病可能具有保護作用。